Желчь (Какие функции выполняет?). Физиология и патофизиология желчи

Введение

Желчь, водный раствор, вырабатываемый и выделяемый печенью , состоит в основном из желчных солей, фосфолипидов, холестерина, конъюгированного билирубина, электролитов и воды. Желчь проходит через печень по ряду протоков, в конечном итоге выходя через общий печеночный проток. Желчь течет по этому каналу в желчный пузырь, где она концентрируется и накапливается. При стимуляции гормоном холецистокинином желчный пузырь сокращается, проталкивая желчь через кистозный проток в общий желчный проток. Одновременно сфинктер Одди расслабляется, позволяя желчи проникнуть в просвет двенадцатиперстной кишки.

Физиология: Секреция Желчи

Гормон секретин также играет важную роль в поступлении желчи в тонкий кишечник. Стимулируя билиарные и панкреатические протоковые клетки выделяя бикарбонат и воду в ответ на присутствие кислоты в двенадцатиперстной кишке, секретин эффективно расширяет объем желчи, поступающей в двенадцатиперстную кишку. В тонком кишечнике желчные кислоты способствуют перевариванию и усвоению липидов. Только приблизительно 5% этих желчных кислот в конечном итоге выводятся из организма. Большинство желчных кислот эффективно реабсорбируется из подвздошной кишки, секретируется в портальную венозную систему и возвращается в печень в процессе, известном как энтерогепатическая рециркуляция.

Образование желчи

Желчь вырабатывается гепатоцитами, которые затем модифицируются холангиоцитами, выстилающими желчные протоки. Производство и секреция желчи требуют активных транспортных систем внутри гепатоцитов и холангиоцитов в дополнение к структурно и функционально интактному желчному дереву. Первоначально гепатоциты вырабатывают желчь, выделяя конъюгированный билирубин, соли желчи, холестерин, фосфолипиды, белки, ионы и воду в свои канальцы (тонкие канальцы между соседними гепатоцитами, которые в конечном итоге соединяются, образуя желчные протоки). Канальцевидная мембрана гепатоцита является основным секреторным аппаратом желчи, который содержит внутриклеточные органеллы, цитоскелет гепатоцита и белки-носители.

Белки-носители в канальцевой мембране транспортируют желчные кислоты и ионы. Белки-переносчики, обнаруженные в канальцевой мембране, используют энергию для выделения молекул в желчь против градиентов концентрации. Благодаря этому активному транспорту образуются осмотические и электрохимические градиенты. Когда конъюгированные соли желчи попадают в канальцы, вода следует за ними путем осмоса. Электрохимический градиент позволяет осуществлять пассивную диффузию неорганических ионов, таких как натрий. Наиболее значимым стимулятором желчеобразования является прохождение конъюгированных солей желчи в желчный канальец. Общий поток желчи в сутки составляет примерно 600 мл, из которых 75% приходится на гепатоциты, а 25% - на холангиоциты. Примерно половина гепатоцитарного компонента потока желчи (около 225 мл в сутки) является желчно-солевой зависимой, а остальная половина-желчно-солевой независимой. Осмотически активные растворенные вещества, такие как глутатион и бикарбонат, способствуют независимому от желчных солей потоку желчи.

Канальцы опорожняют желчь в протоки или холангиолы, или каналы Геринга. Протоки соединяются с междольковыми желчными протоками, которые сопровождаются ветвями воротной вены и печеночной артерии, образующими портальные триады. Желчь впоследствии модифицируется протоковыми эпителиальными клетками по мере прохождения через желчное дерево. Эти клетки, известные как холангиоциты, разбавляют и подщелачивают желчь посредством регулируемых гормонами абсорбционных и секреторных процессов. Холангиоциты имеют рецепторы, которые модулируют богатый бикарбонатом протоковый поток желчи, который регулируется гормонами. Эти рецепторы включают рецепторы секретина, соматостатина, регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза (РТПМ) и хлоридно-бикарбонатного обменника. Например, когда секретин стимулирует рецепторы в холангиоците, инициируется каскад, который активирует хлоридный канал РТПМ и позволяет осуществлять обмен бикарбоната на хлорид. Напротив, соматостатин ингибирует синтез цАМФ в холангиоцитах, вызывая противоположный эффект. В то время как бомбезин, вазоактивный кишечный полипептид, ацетилхолин и секретин усиливают поток желчи, соматостатин, гастрин, инсулин и эндотелин подавляют этот поток.

Желчные кислоты и функции желчи

Катаболизм холестерина гепатоцитами приводит к синтезу 2 основных первичных желчных кислот, холевой кислоты и хенодезоксихолевой кислоты. Этот процесс включает в себя несколько этапов, причем холестерин 7 альфа-гидроксилаза действует как фермент, ограничивающий скорость. Первичные желчные кислоты подвергаются дегидроксилированию бактериями в тонком кишечнике, образуя вторичные желчные кислоты дезоксихолевую кислоту и литохолевую кислоту соответственно. Как первичная, так и вторичная желчные кислоты конъюгируются печенью с аминокислотой-глицином или таурином. Конъюгированные желчные кислоты известны как соли желчи. Соли желчи ингибируют холестерин 7 альфа-гидроксилазу, снижая синтез желчных кислот. Несмотря на повышенную растворимость солей желчи в воде, они в целом являются амфипатическими молекулами. Это критическое свойство позволяет им эффективно эмульгировать липиды и образовывать мицеллы с продуктами переваривания липидов. Объем желчных кислот поддерживается главным образом за счет энтерогепатической циркуляции и в небольшой степени (около 5%) за счет печеночного синтеза желчных кислот, пока суточная потеря желчных кислот фекалиями не превышает 20% объема.

Транспорт желчи

Основными этапами формирования желчи являются поглощение желчных кислот и ионов из плазмы через базолатеральную (синусоидальную) мембрану, транспорт через гепатоцит и выведение через канальцевую мембрану.

Базолатеральная Мембрана

Натриево-калиевая АТФаза на базолатеральной мембране гепатоцита поддерживает натриевый и калиевый градиенты. Поскольку 3 натрия вытесняются из клетки в обмен на получение двух молекул калия, образуется электрохимический градиент. Относительный отрицательный заряд внутри гепатоцита способствует поглощению положительно заряженных ионов, в то время как натриевый градиент питает натрийзависимый таурохолатный котранспортер белка. Этот транспортер позволяет поглощать конъюгированные желчные кислоты. Напротив, органический белок-переносчик анионов не требует натрия для импорта органических анионов. Существует несколько других транспортеров, обнаруженных на базолатеральной поверхности гепатоцита, включая натрий-таурохолатный котранспортирующий белок, ионообменники, регулирующие рН, такие как натрий-водородный обменник и натрий-бикарбонатный котранспортер, органический анион и катионный транспортер, а также неэтерифицированные переносчики жирных кислот.

Канальцевая Мембрана

Белки-переносчики, обнаруженные в канальцевой мембране, в основном относятся к семейству АТФ-связывающих кассетных белков. Эти белки используют активный транспорт для выделения молекул и ферментов в желчь. Эти белки-переносчики включают насос экспорта желчных солей (НЭЖС), мультиспецифический транспортер органических анионов (MRP2), множественную лекарственную устойчивость 1 и 3 (MDR1 и MDR3), АТФ-зависимый фосфолипидный транспортер, АТФ-зависимый транспортер органических катионов и канальцевый бикарбонатный транспортер. Канальцевые мембранные транспортеры помогают выделять молекулы в желчь против градиентов концентрации, а также такие ферменты, как щелочная фосфатаза. Сократительные микрофиламенты облегчают секрецию желчи через канальцы. Канальцевидная мембрана составляет всего 1% от площади поверхности гепатоцита.

Развитие функций желчи

При нормальном развитии синтез желчных кислот сначала происходит в течение 5-9 недель беременности, а секреция желчи происходит в течение 12 недель беременности. Аномальное развитие желчного дерева может вызвать врожденное заболевание печени. Эти первичные холангиопатии включают в себя протопенические синдромы, синдромы мальформации протоковой пластинки, поликистозные заболевания печени и фибро-поликистозные заболевания печени.

Гематологическая функция желчи

Билирубин, основной пигмент желчи, является конечным продуктом катаболизма гема, который перемещается в печень, связываясь с альбумином. Попав внутрь печени, фермент уридиндифосфат глюкуронилтрансфераза (УДФГТ) конъюгирует билирубин с образованием билирубина глюкуронида. Водорастворимый конъюгированный билирубин затем выделяется в желчь, обеспечивая ее характерный желтый цвет.

Желудочно-Кишечная / Гепатобилиарная

Печень: место образования желчи, обратного захвата желчных кислот и обратного захвата уробилиногена
Желчные протоки: модифицируют и транспортируют желчь, выделяют ионы и воду в желчь
Желчный пузырь: накапливает и концентрирует желчь
Тонкая кишка: Бактерии формируют вторичные желчные кислоты путем дегидроксилирования первичных желчных кислот
Билирубин-глюкуронид превращается обратно в билирубин
Бактерии превращают билирубин в уробилиноген
Двенадцатиперстная кишка: место переваривания и всасывания липидов, облегченное желчью
Подвздошная кишка: место реабсорбции солей желчи
Портальное кровообращение: транспортирует реабсорбированные соли желчи обратно в печень
Прямая кишка: уробилин и стеркобилин (соединения, окисленные из уробилиногена) ответственны за темный фекальный пигмент.

Мочеполовая

Некоторое количество уробилиногена выводится с мочой.

Функции желчи

Основные функции желчи:

Облегчают всасывание и переваривание липидов
Помогают ликвидировать метаболиты из организма
Поглощение и переваривание липидов

В процессе эмульгирования желчные кислоты расщепляют крупные липидные капли на более мелкие, увеличивая площадь поверхности для пищеварительных ферментов. Эмульгирование возможно благодаря амфипатическому свойству солей желчи. Гидрофильная часть желчных солей окружает липид, заставляя его рассеиваться, поскольку отрицательные заряды отталкивают друг друга. Соли желчи также позволяют продуктам липидного пищеварения транспортироваться в виде мицелл. Ядро мицеллы содержит моноглицериды, лизолецитин, жирные кислоты и гидрофобную часть желчной соли. Гидрофильная часть желчной соли окружает липидное ядро, повышая его растворимость. Без солей желчи жирорастворимые витамины (А, D, Е, К) не могут быть поглощены.

Ликвидация отходов производства

Холестерин выводится путем его превращения в желчные кислоты, что позволяет организму поддерживать гомеостаз холестерина. Секвестранты желчных кислот, препараты, предназначенные для снижения уровня холестерина, действуют путем связывания желчных кислот в тонком кишечнике и увеличения их экскреции с калом. Билирубин также выводится через его секрецию в желчь, где он в конечном итоге образует темный пигмент кала.

Патофизиология желчи

Уменьшение или прекращение образования или потока желчи известно как холестаз. Холестаз может быть следствием нарушения канальцевой секреции желчи, протоковой болезни или обструкции желчного протока через желчное дерево. Причины снижения канальцевой секреции включают лекарственные препараты, половые гормоны и наследственные дефекты. К протоковым заболеваниям относятся первичный билиарный цирроз печени и первичный склерозирующий холангит. Непроходимость желчных протоков чаще всего возникает из-за камней в желчном пузыре, но также наблюдается при раке желчного протока и/или поджелудочной железы.

Клиническое значение желчи

Клинически симптомы холестаза включают зуд, темную мочу, бледный стул и стеаторею. Как и билирубин, в крови накапливаются другие вещества, которые обычно выводятся с желчью, такие как гамма-глутамилтрансфераза, щелочная фосфатаза и холестерин. Мальабсорбция жиров может привести к дефициту витаминов А, D, Е и/или к. при обследовании может наблюдаться нежная гепатомегалия. На коже могут присутствовать царапины, вызванные зудом. Тщательный анамнез и обследование с соответствующим диагностическим тестированием необходимы для того, чтобы сузить дифференциальную диагностику холестаза и составить правильный план лечения.

Литератрура по функциям желчи

Baiocchi L, Zhou T, Liangpunsakul S, Lenci I, Santopaolo F, Meng F, Kennedy L, Glaser S, Francis H, Alpini G. Dual Role of Bile Acids on the Biliary Epithelium: Friend or Foe? Int J Mol Sci. 2019 Apr 16;20(8)
Zhu B, Yin P, Ma Z, Ma Y, Zhang H, Kong H, Zhu Y. Characteristics of bile acids metabolism profile in the second and third trimesters of normal pregnancy. Metab. Clin. Exp. 2019 Jun;95:77-83.
Browning MG, Pessoa BM, Khoraki J, Campos GM. Changes in Bile Acid Metabolism, Transport, and Signaling as Central Drivers for Metabolic Improvements After Bariatric Surgery. Curr Obes Rep. 2019 Jun;8(2):175-184
Dosch AR, Imagawa DK, Jutric Z. Bile Metabolism and Lithogenesis: An Update. Surg. Clin. North Am. 2019 Apr;99(2):215-229
Foley MH, O'Flaherty S, Barrangou R, Theriot CM. Bile salt hydrolases: Gatekeepers of bile acid metabolism and host-microbiome crosstalk in the gastrointestinal tract. PLoS Pathog. 2019 Mar;15(3):e1007581.
Chiang JYL, Ferrell JM. Bile Acids as Metabolic Regulators and Nutrient Sensors. Annu. Rev. Nutr. 2019 Aug 21;39:175-200.
Zenouzi R, Welle CL, Venkatesh SK, Schramm C, Eaton JE. Magnetic Resonance Imaging in Primary Sclerosing Cholangitis-Current State and Future Directions. Semin. Liver Dis. 2019 Jul;39(3):369-380.
Oguro H. The Roles of Cholesterol and Its Metabolites in Normal and Malignant Hematopoiesis. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:204
Wang W, Cheng Z, Wang Y, Dai Y, Zhang X, Hu S. Role of Bile Acids in Bariatric Surgery. Front Physiol. 2019;10:374

^Наверх