Головной мозг (физиология, патология, патофизиология, синдромы). Дисфункция и функция головного мозга

Введение

Мозг - это орган нервной ткани, который управляет вызванными задачами реакциями, чувствами, движением, эмоциями, языком, общением, мышлением и памятью.

Физиология Головного Мозга

Части человеческого мозга:

Головной мозг: он делится на левое и правое полушария головного мозга. Полушария головного мозга имеют складки и извилины на своей поверхности. Гребни, находящиеся между извилинами, называются извилинами. Долины между извилинами называются sulci (множественное число от sulcus). Если борозды глубокие, то их называют трещинами. Оба полушария головного мозга имеют внешний слой серого вещества, называемый корой головного мозга.
Мозжечок: он состоит из мозжечковой коры и глубоких ядер мозжечка. Мозжечковая кора состоит из 3 слоев: молекулярного, Пуркинье и зернистого слоев. Мозжечок соединен с стволом головного мозга структурами, известными как мозжечковые ножки. Основная функция мозжечка - это модуляция двигательной координации, позы и баланса.
Ствол головного мозга: он содержит средний мозг, Понс и продолговатый мозг. Он расположен между основанием головного мозга и спинным мозгом.

Проблемные вопросы физиологии головного мозга

Исследования функции головного мозга были сосредоточены на анализе вариаций электрической активности, вызванной применением сенсорных стимулов. Важно также изучить другие функции мозга, включая обработку информации и реагирование на требования окружающей среды.[1]

Мозг работает точно, создавая связи и является глубоко разделенной структурой, которая осталась не полностью объясненной и даже не исследованной.[2] хотя исследователи добились значительного прогресса в экспериментальных методах, когнитивная функция человека, возникающая из структуры и динамики нейронов, не совсем понятна.[3]

Клеточная основа функций головного мозга

В начале формирования переднего мозга нейроэпителиальные клетки подвергаются делению на внутренней поверхности нервной трубки для получения новых предшественников. Эти делящиеся нейроэпителиальные клетки трансформируются и диверсифицируются, приводя в основном к радиальным глиальным клеткам (RGCs).

RGCs также работают как прародители со способностью регенерировать себя, а также производство других типов прародителей, нейронов и глиальных клеток.[4] они имеют длинные процессы, которые соединяются с нейроэпителием; они функционируют в качестве проводника для миграции нейронов клеток, так что нейроны могут найти свое место покоя, созревают и посылают аксоны и дендриты для непосредственного участия в синапсе и электрической сигнализации. Нейроны вырабатываются вместе с глиальными клетками; последние, в свою очередь, приносят поддержку и создают замкнутую среду, в которой нейроны могут выполнять свои функции.

Хорошо известные роли глиальных клеток (астроцитов, олигодендроцитов, микроглиальных клеток) включают в себя: поддержание ионной среды нейронов, контроль скорости распространения нервного сигнала и синаптического действия путем регулирования поглощения нейромедиаторов, обеспечение платформы для некоторых аспектов развития нервной системы, а также помощь в восстановлении после повреждения нервной системы.

Серое вещество является главным компонентом ЦНС; оно состоит из тел нейрональных клеток, дендритов, миелинизированных и немиелинизированных аксонов, глиальных клеток, синапсов и капилляров. Кора головного мозга состоит из слоев нейронов, которые составляют серое вещество головного мозга. Субкортикальная (под корой головного мозга) область-это в основном белое вещество, его основной компонент миелинизированные аксоны, но всего лишь несколько количеств клеточных тел по сравнению с серым веществом.

Хотя нейроны могут иметь различную морфологию, все они содержат четыре общие области: тело клетки, дендриты, Аксон и терминали аксона, и каждый из них имеет свои соответствующие функции.

Клеточное тело имеет ядро, в котором синтезируются белки и мембраны. Эти белки проходят через микротрубочки вниз к аксонам и терминалям; это называется антероградным транспортом.

Дендриты также могут производить некоторые белки, но Аксон и терминальные аксоны не имеют рибосом, поэтому они не могут. Поврежденные мембраны и органеллы перемещаются от аксона к телу клетки вдоль аксональных микротрубочек; этот процесс называется ретроградным транспортом, лизосомы присутствуют только в теле клетки, они содержат и разрушают поврежденный материал, который достигает там. Аксон-это очень тонкое продолжение нейрона, посредством которого эта клетка посылает нервные импульсы другим типам клеток.

Астроциты занимают 25% от общего объема мозга и являются наиболее распространенными глиальными клетками.[5] Они подразделяются на две основные группы: протоплазматические и волокнистые. Протоплазматические астроциты появляются в сером веществе и имеют несколько ветвей, которые контактируют как с синапсами, так и с кровеносными сосудами. Фиброзные астроциты присутствуют в белом веществе и имеют длинные волокнистые отростки, которые контактируют с узлами Ранвье и кровеносными сосудами. Астроциты используют свои связи с сосудами для титрования кровотока в ответ на синаптическую активность. Астроцитарные конечности, которые образуют плотные соединения между эндотелиальными клетками и базальной пластинкой вместе приводят к образованию гематоэнцефалического барьера (ГЭБ).[6]

Основной функцией олигодендроцитов является выработка миелина; они критически важны для поддержания проводимости электрического импульса и максимизации скорости; он расположен в сегментах, разделенных узлами Ранвье. Их функция эквивалентна функции Шван-клеток в периферической нервной системе.

Популяции макрофагов ЦНС включают микроглии, периваскулярные макрофаги, менингеальные макрофаги, макрофаги органов окружного желудочка (ЦВО) и микроглии хориоидального сплетения. Микроглии - это фагоцитарные клетки, которые представляют собой иммунную и поддерживающую систему ЦНС, и она является наиболее распространенной и наиболее изученной из хориоидейных сплетений.[7]

Развитие головного мозга

Развитие человеческого мозга начинается с процесса нейронализации из эктодермального слоя эмбриона , и для его созревания требуется в среднем от 20 до 25 лет.[8] Она протекает последовательно и организованно, начиная с формирования нервной трубки на третьей или четвертой неделе беременности, а затем следует миграция клеток и пролиферация, которые способствуют увеличению размеров и поверхности, создавая более сложную структуру. При рождении общая архитектура мозга в основном завершена, и к возрасту 5 лет общий объем мозга составляет около 95% от его взрослого размера. Как правило, белое вещество увеличивается с возрастом, в то время как серое вещество уменьшается с возрастом.

Наиболее заметная структура белого вещества головного мозга, мозолистое тело, увеличивается приблизительно на 1,8% в год в возрасте от 3 до 18 лет.[9] он сопряжен с активностью правого и левого полушарий и его влияние на развитие прогресса высших когнитивных способностей.

Серое вещество в лобной доле продолжает структурно развиваться, достигая своего максимального объема в возрасте от 11 до 12 лет, а затем замедляется В подростковом и раннем взрослом возрасте. Серое вещество в височной доле следует аналогичной схеме развития, достигая своего максимального размера в 16-17 лет с небольшим снижением после этого.[10]

Функции головного мозга и Задействованные Системы Органов

Головной и спинной мозг составляют ЦНС. Периферическая нервная система (ПНС) подразделяется на соматическую нервную систему (СНС) и автономную нервную систему (АНС). СНС состоит из периферических нервных волокон, которые собирают сенсорную информацию в ЦНС, а также моторных волокон, которые отправляют информацию из ЦНС в скелетную мышцу. Функция АНС заключается в управлении гладкой мускулатурой внутренних органов и желез, и она состоит из: симпатической нервной системы (СНС), парасимпатической нервной системы (ПНС) и кишечной нервной системы (ЭНС).

Нервы из головного мозга соединяются с различными частями головы и тела, что приводит к различным произвольным и непроизвольным функциям. ANS управляет основными функциями, которые контролируют бессознательные действия, такие как дыхание, пищеварение, потоотделение и дрожь.

ЭНС обеспечивает внутреннюю иннервацию желудочно-кишечного тракта, и это наиболее нейрохимически разнообразная ветвь периферической нервной системы.[11] нейротрансмиттеры как норэпинефрин, адреналин, допамин, и серотонин недавно тема интереса должная к их ролям в физиологии кишечника и патофизиологии ЦНС. Они помогают в регулировании кровотока кишечника, моторики и всасывания.[12]

Функция коры головного мозга

Головной мозг берет под свой контроль моторную и сенсорную информацию, а также сознательное и бессознательное поведение, чувства, интеллект и память. Левое полушарие отвечает за управление речью и абстрактное мышление (способность думать о вещах, которых на самом деле нет), в то время как правое полушарие отвечает за пространственное мышление (мышление, которое находит смысл в форме, размере, ориентации, местоположении, направлении объектов, процессов или явлений).

Двигательные и сенсорные нейроны, спускающиеся из головного мозга, пересекаются с противоположной стороной в стволе головного мозга. Это пересечение означает, что правая сторона мозга управляет двигательными и сенсорными функциями левой стороны тела, а левая сторона мозга управляет двигательными и сенсорными функциями правой стороны тела. Таким образом, инсульт, поражающий левое полушарие мозга, например, будет демонстрировать моторный и сенсорный дефицит в правой части тела.

Сенсорные нейроны приносят сенсорную информацию от тела к таламусу. Затем сенсорная информация передается в головной мозг через таламус. Голод, жажда и сон находятся под контролем гипоталамуса.

Головной мозг состоит из четырех долей:

Лобная доля: отвечает за моторную функцию, язык и когнитивные процессы, такие как исполнительная функция, внимание, память, аффект, настроение, личность, самосознание и социальное и моральное рассуждение.[13] область Брока расположена в лобной доле и отвечает за разговорные и письменные навыки.

Теменная доля: отвечает за интерпретацию функций зрения, слуха, моторики, сенсорики и памяти. Височная доля: здесь расположена область Вернике, которая отвечает за понимание устной и письменной речи. Височная доля также является важной частью социального мозга [14]. Он обрабатывает сенсорную информацию для сохранения воспоминаний, языка и эмоций. Он также играет важную роль в слухе, пространственном и визуальном восприятии.

Затылочная доля: это место расположения зрительной коры, и она интерпретирует зрительную информацию. Мозжечок контролирует координацию произвольного движения. Он получает сенсорную информацию от головного и спинного мозга и тонко настраивает точность и аккуратность двигательной активности. Он также помогает в когнитивных функциях, таких как внимание, язык, реакция удовольствия и регулирование страха.

Ствол головного мозга действует как мост, соединяющий головной мозг и мозжечок со спинным мозгом. Он имеет основные центры для выполнения автономных функций, таких как дыхание, температура, дыхание, частота сердечных сокращений, циклы бодрствования-сна, кашель, чихание, пищеварение, рвота и глотание.

Механизм обеспечения функций головного мозга

Мозг составляет 2% от массы тела. Он потребляет 15% сердечного выброса и 20% общего кислорода в организме. Отдыхающий мозг потребляет 20% от энергоснабжения организма. Если мозг выполняет какую-то задачу, то расход энергии увеличивается еще на 5%. Этот факт показывает, что большая часть потребляемой мозгом энергии используется для внутренних функций.

Мозг использует глюкозу как свой основной источник энергии. Во время низких состояний глюкозы мозг использует кетоновые тела в качестве своего основного источника энергии. Во время тренировки мозг может использовать лактат в качестве источника энергии.

В развивающемся мозге нейроны следуют за молекулярными сигналами от регуляторных клеток, таких как астроциты, чтобы определить свое местоположение, тип нейротрансмиттера, который он будет выделять, и с какими нейронами он будет общаться, что приводит к образованию цепи между нейронами, которая будет на месте в течение взрослой жизни. Во взрослом мозге развитые нейроны помещаются в соответствующие им места и развивают аксоны и дендриты для соединения с соседними нейронами.[15]

Нейроны связываются друг с другом через нейротрансмиттеры, высвобождаемые в синаптическое пространство, которое представляет собой пространство от 20 до 50 нанометров между нейронами. Нейрон, который выпускает нейромедиатор в синаптическое пространство, называется пресинаптическим нейроном, а нейрон, который принимает нейромедиатор, называется постсинаптическим нейроном. Потенциал действия в пресинаптическом нейроне приводит к притоку кальция и последующему высвобождению нейротрансмиттеров из их накопительного пузырька в синаптическое пространство. Затем нейромедиатор перемещается к постсинаптическому нейрону и связывается с рецепторами, чтобы влиять на его активность. Нейротрансмиттеры быстро удаляются из синаптического пространства с помощью ферментов.[16].

Олигодендроциты в ЦНС вырабатывают миелин. Миелин образует изолирующие оболочки вокруг аксонов, чтобы обеспечить быстрое прохождение электрических импульсов через аксоны. Есть области на аксонах, которые не имеют покрытия миелином, называемые узлами Ранвье. Эти узлы обеспечивают приток натрия в Аксон, что помогает поддерживать скорость электрического импульса, проходящего через Аксон. Эта передача называется солевой нервной проводимостью, которая представляет собой "скачок" электрических импульсов от одного узла к другому и гарантирует, что электрические сигналы не теряют своей скорости и могут распространяться на большие расстояния без ухудшения сигнала.[17]

Оценка и тестирование функций головного мозга

Функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ) позволяет отслеживать эффекты нервной деятельности и энергию, которую потребляет мозг, измеряя компоненты метаболической цепи. Другие методы, такие как однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), изучают мозговой кровоток и нейрорецепторы. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) оценивает метаболизм глюкозы головного мозга.[18]

Электроэнцефалография (ЭЭГ) регистрирует электрическую активность головного мозга и очень полезна для выявления нескольких типов мозговых расстройств.

Прогресс в этих методах позволил расширить видение и объективное восприятие психических расстройств, что привело к улучшению диагностики, лечения и прогноза.

Патофизиология головного мозга

Повреждение головного мозга стимулирует пролиферацию астроцитов; это иммунологический ответ на нейродегенеративные нарушения, называемые “реактивным глиозом".”[19] Повреждение нервной ткани стимулирует ряд молекулярных и морфологических изменений, являясь наиболее важной регуляцией глиального фибриллярного кислого белка (GFAP). С другой стороны, рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) позволяет осуществлять переход от нереактивных к реактивным астроцитам, а его ингибирование улучшает аксональную регенерацию и быстрое восстановление, поэтому, когда астроциты реактивны, они пролиферируют и гипертрофируются, что приводит к образованию глиальных рубцов.

Микроглии представляют собой иммунную и поддерживающую систему ЦНС. Они являются нейропротекторными в молодом мозге, но могут аномально реагировать на стимулы в пожилом мозге, и становятся нейротоксичными и деструктивными, что приводит к нейродегенерации.[20] по мере старения мозга микроглии приобретают фенотип, который все более воспалителен и цитотоксичен, создавая опасную среду для нейронов.[21] следовательно, старение является наиболее критическим фактором риска развития ряда нейродегенеративных заболеваний.

Мозг окружен спинномозговой жидкостью и изолирован от кровотока гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ). В таких случаях, как инфекционный менингит и менингоэнцефалит, острое воспаление вызывает разрушение ГЭБ, что приводит к притоку кровеносных иммунных клеток в ЦНС. При других воспалительных заболеваниях головного мозга, таких как болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона (БП), болезнь Хантингтона (БГ) или Х-связанная адренолейкодистрофия, первичное нарушение мозгового кровообращения обусловлено дегенеративными или метаболическими процессами, и нет никакого нарушения ГЭБ.[22]

Потеря олигодендроцитов может произойти из-за продукции активных форм кислорода или активации воспалительных цитокинов, и это приводит к снижению продукции миелина, что приводит к таким состояниям, как рассеянный склероз (РС).[17]

Нарушения в системах нейротрансмиттеров связаны с производством, высвобождением, повторным приемом или нарушением рецепторов этих веществ и могут вызывать неврологические или психиатрические расстройства. Глутамат является наиболее распространенным возбуждающим нейротрансмиттером мозга; в то же время ГАМК является основным ингибиторным передатчиком в головном мозге. Глицин оказывает аналогичное ингибирующее действие в задних отделах головного мозга. Ацетилхолин помогает в различных процессах, таких как мышечная стимуляция в нервно-мышечном соединении (NMJ), пищеварение, возбуждение, слюноотделение и уровень внимания. Дофамин участвует в наградном и мотивационном компонентах, двигательном контроле и регуляции высвобождения пролактина. Серотонин влияет на настроение, чувство счастья и тревоги. Норэпинефрин участвует в возбуждении, настороженности, бдительности и внимательности.

Мозговая скорость доставки и потребления кислорода в десять раз превышает общемировые показатели организма.[23] Глюкоза крови представляет собой основной источник энергии для мозга, и ГЭБ является очень проницаемым для него. Во время состояний с низким уровнем глюкозы организм выработал несколько способов поддержания уровня глюкозы в крови в пределах нормы. По мере того как уровень падает под 80 мг/дл, поджелудочные бета-клетки уменьшают секретирование инсулина для избежания более дальнеишего уменшения глюкозы. Если глюкоза падает дальше, поджелудочные альфа-клетки выделяют глюкагон и надпочечниковый мозг, который высвобождает адреналин. Глюкагон и адреналин повышают уровень глюкозы в крови. Кортизол и гормоны роста также действуют, чтобы увеличить глюкозу, но они зависят от присутствия глюкагона и адреналина, чтобы работать.

Клиническое значение дисфункции головного мозга

Нейродегенеративные заболевания

Дегенерация нейронов ухудшается с возрастом и может влиять на различные области мозга, приводя к проблемам движения, памяти и когнитивных функций.

Болезнь Паркинсона (БП) возникает из-за дегенерации нейронов, которые синтезируют дофамин, что приводит к дефициту двигательных функций. Болезнь Альцгеймера (БА) возникает из-за аномально сложенного отложения белка в головном мозге, приводящего к дегенерации нейронов. Болезнь Гентингтона возникает из-за генетической мутации, которая увеличивает выработку нейромедиатора глутамата. Чрезмерное количество глутамата приводит к гибели нейронов, присутствующих в базальных ганглиях, производящих движение, когнитивный и психиатрический дефицит. Сосудистая деменция возникает вследствие гибели нейронов в результате нарушения кровоснабжения

Несмотря на то, что нейродегенеративные заболевания классически не предполагают, что они вызваны нарушенным метаболизмом, метаболизм глюкозы был предложен для участия. Исследования показали, что существует снижение метаболизма глюкозы при болезни Альцгеймера.[24]

Демиелинизирующее заболевание

Демиелинизирующие заболевания возникают в результате повреждения миелиновой оболочки, которая покрывает нервные клетки в белом веществе головного, спинного и зрительного нервов. Рассеянный склероз и лейкодистрофия являются следствием повреждения олигодендроцитов.

Инсульт

Инсульт происходит либо тогда, когда кровеносный сосуд в головном мозге разрывается и кровоточит, либо когда сгусток крови блокирует сосуд. Следовательно, кровоснабжение определенной части мозга теряется, что приводит к гибели нейронов. Это состояние может привести к одной из нескольких неврологических проблем в зависимости от пораженного региона.

Смерть мозга

Неврологическое определение смерти головного мозга является сложной оценкой, которая может быть неправильно понята неспециалистами и семьями.Смерть мозга - это полная и необратимая потеря мозговой активности, включая ствол головного мозга. Это требует проверки с помощью хорошо установленных клинических протоколов и поддержки специализированных тестов.

Гипогликемия

Глюкоза является основным источником энергии для поддержания метаболизма и функции головного мозга. Наибольшее количество его используется для обработки информации, которая осуществляется сетями нейронов.[26] мозг нуждается в непрерывном снабжении глюкозой, поскольку он имеет ограниченные запасы глюкозы. Симптомы ЦНС и признаки гипогликемии включают очаговый неврологический дефицит, спутанность сознания, ступор, припадок, когнитивные нарушения или смерть.

Авторы: Кения А. Мальдонадо; Халид Эльзаури.

Литература по функциям и физиологии головного мозга

Raichle ME. Two views of brain function. Trends Cogn. Sci. (Regul. Ed.). 2010 Apr;14(4):180-90.
McGilchrist I. Reciprocal organization of the cerebral hemispheres. Dialogues Clin Neurosci. 2010;12(4):503-15.
Sporns O, Tononi G, Kötter R. The human connectome: A structural description of the human brain. PLoS Comput. Biol. 2005 Sep;1(4):e42.
Mason JO, Price DJ. Building brains in a dish: Prospects for growing cerebral organoids from stem cells. Neuroscience. 2016 Oct 15;334:105-118
Guillamón-Vivancos T, Gómez-Pinedo U, Matías-Guiu J. Astrocytes in neurodegenerative diseases (I): function and molecular description. Neurologia. 2015 Mar;30(2):119-29
Rajkowska G, Hughes J, Stockmeier CA, Javier Miguel-Hidalgo J, Maciag D. Coverage of blood vessels by astrocytic endfeet is reduced in major depressive disorder. Biol. Psychiatry. 2013 Apr 01;73(7):613-21.
Perry VH, Teeling J. Microglia and macrophages of the central nervous system: the contribution of microglia priming and systemic inflammation to chronic neurodegeneration. Semin Immunopathol. 2013 Sep;35(5):601-12.
Jiang X, Nardelli J. Cellular and molecular introduction to brain development. Neurobiol. Dis. 2016 Aug;92(Pt A):3-17.
Giedd J. Brain development, IX: human brain growth. Am J Psychiatry. 1999 Jan;156(1):4.
Semple BD, Blomgren K, Gimlin K, Ferriero DM, Noble-Haeusslein LJ. Brain development in rodents and humans: Identifying benchmarks of maturation and vulnerability to injury across species. Prog. Neurobiol. 2013 Jul-Aug;106-107:1-1
Lake JI, Heuckeroth RO. Enteric nervous system development: migration, differentiation, and disease. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2013 Jul 01;305(1):G1-24.
Mittal R, Debs LH, Patel AP, Nguyen D, Patel K, O'Connor G, Grati M, Mittal J, Yan D, Eshraghi AA, Deo SK, Daunert S, Liu XZ. Neurotransmitters: The Critical Modulators Regulating Gut-Brain Axis. J. Cell. Physiol. 2017 Sep;232(9):2359-2372.
Chayer C, Freedman M. Frontal lobe functions. Curr Neurol Neurosci Rep. 2001 Nov;1(6):547-52.
García-Peñas JJ. [Autism, epilepsy and temporal lobe pathology]. Rev Neurol. 2009 Feb 27;48 Suppl 2:S35-45.
Brinkmann BG, Agarwal A, Sereda MW, Garratt AN, Müller T, Wende H, Stassart RM, Nawaz S, Humml C, Velanac V, Radyushkin K, Goebbels S, Fischer TM, Franklin RJ, Lai C, Ehrenreich H, Birchmeier C, Schwab MH, Nave KA. Neuregulin-1/ErbB signaling serves distinct functions in myelination of the peripheral and central nervous system. Neuron. 2008 Aug 28;59(4):581-95.
Lovinger DM. Communication networks in the brain: neurons, receptors, neurotransmitters, and alcohol. Alcohol Res Health. 2008;31(3):196-214.
Bradl M, Lassmann H. Oligodendrocytes: biology and pathology. Acta Neuropathol. 2010 Jan;119(1):37-53
Roalf DR, Gur RC. Functional brain imaging in neuropsychology over the past 25 years. Neuropsychology. 2017 Nov;31(8):954-9
Pekny M, Pekna M. Reactive gliosis in the pathogenesis of CNS diseases. Biochim. Biophys. Acta. 2016 Mar;1862(3):483-91.
Luo XG, Ding JQ, Chen SD. Microglia in the aging brain: relevance to neurodegeneration. Mol Neurodegener. 2010 Mar 24;5:12.
Cornejo F, von Bernhardi R. Age-Dependent Changes in the Activation and Regulation of Microglia. Adv. Exp. Med. Biol. 2016;949:205-226
Aktas O, Ullrich O, Infante-Duarte C, Nitsch R, Zipp F. Neuronal damage in brain inflammation. Arch. Neurol. 2007 Feb;64(2):185-9.
Grüne F, Klimek M. Cerebral blood flow and its autoregulation - when will there be some light in the black box? Br J Anaesth. 2017 Dec 01;119(6):1077-1079.
Mergenthaler P, Lindauer U, Dienel GA, Meisel A. Sugar for the brain: the role of glucose in physiological and pathological brain function. Trends Neurosci. 2013 Oct;36(10):587-97.
Burkle CM, Sharp RR, Wijdicks EF. Why brain death is considered death and why there should be no confusion. Neurology. 2014 Oct 14;83(16):1464-9.
Rubega M, Sparacino G. Neurological Changes in Hypoglycemia. Diabetes Technol. Ther. 2017 Feb;19(2):73-75.

^Наверх