Физиология и функциональное значение холинергической нейромедиаторной системы. (Нормальная физиология разных типов мускариновых рецепторов). Антихолинергические реакции организма. Фармакологическая коррекция

Вступление

Ацетилхолин (Ацх) – это нейромедиатор, который действует на центральную нервную систему (ЦНС), вегетативную нервную систему (ВНС) и на нервно-мышечный узел (НМУ). Как правило, Ацх-рецепторы в НМУ имеют никотиновый тип, в то время как в ЦНС и ВНС они обычно имеют мускариновый тип. Процессы, усиливающие функцию Ацх, называются "холинергическими“, а процессы, ингибирующие действие Ацх на его рецепторы, - "антихолинергическими". "Антихолинергические эффекты чаще всего являются результатом медикаментозного лечения. Эти лекарства более уместно назвать "антимускариновыми", поскольку они обычно блокируют мускариновые, но не никотиновые рецепторы.

Физиология: Антихолинергическая Реакция

По меньшей мере 600 лекарственных препаратов/лекарственных средств признаны обладающими антихолинергической активностью, и наиболее распространенные из них ответственны за значительное количество случаев отравления. Многие из них также способствуют развитию антихолинергической реакции – совокупности симптомов, возникающих в результате антагонизма мускариновых рецепторов по всему организму. Особенности антихолинергической реакции выводятся из понимания нормальной функции мускариновых рецепторов в различных органах, и следующая мнемоника суммирует эти эффекты:

Сумасшедший, как шляпник (бред)
Слепой, как летучая мышь (глазные симптомы)
Сухой, как кость (ангидроз / сухость во рту / сухость кожи)
Горячий, как заяц (лихорадка)
Раздутый, как жаба (запор)
Сердце работает в одиночку (тахикардия)
Полный, как бутылка (задержка мочи)
Красный как свекла (кожная вазодилатация)

Клинически наиболее значимой особенностью является делирий, особенно у пожилых людей, которые с наибольшей вероятностью подвержены воздействию токсидрома.

Клеточная организация холинергической системы организма

Ацетилхолин (Ацх) – это нейромедиатор, обнаруженный в пресинаптических холинергических нейронах, присутствующих в центральной нервной системе (ЦНС), вегетативной нервной системе (ВНС) и нервно-мышечном соединении (НМУ). Он синтезируется в цитозоле пресинаптического нейрона из ацетилкоэнзима А и холина ферментом холинацетилтрансферазой. Затем он переносится в везикулы внутри пресинаптического нейрона для хранения. При стимуляции нейрона Ацх высвобождается из пузырьков, выходит из нейрона и попадает в синаптическую щель, где он может воздействовать на рецепторы, присутствующие в постсинаптических нейронах или органах. В целом, рецепторы имеют никотиновый тип в НМУ и мускариновый тип в ЦНС и ВНС, хотя существуют и некоторые исключения.

Ацетилхолинэстераза – это фермент в синаптической щели, функционирующий для разложения ацетилхолина и снижения его концентрации, тем самым уменьшая его действие на рецепторы.

Любой процесс, который ослабляет действие ацетилхолина на его рецепторы, будь то снижение его синтеза или высвобождения, повышение активности ацетилхолинэстеразы или ингибирование рецептора, называется антихолинергическим эффектом. Эта деятельность может быть результатом нормальной физиологии, аномальной патологии или медикаментозного лечения.

Препараты с антихолинергической активностью обычно воздействуют на мускариновые рецепторы, но не на никотиновые рецепторы. Существует ограниченное число классов лекарств с антиникотиновыми свойствами. Поэтому в остальной части этой статьи термин "антихолинергический" используется как синоним слова "антимускариновый".

Задействованные Системы Органов

Существует по меньшей мере пять подтипов мускариновых рецепторов (M1, M2, M3, M4 и M5), присутствующих во всем организме. Понимание общей функции каждого мускаринового рецептора в каждой системе органов необходимо для понимания антихолинергической реакции. Кроме того, хотя общие закономерности распределения функций, перечисленных ниже, приняты, новые исследования все еще проводятся для выявления дополнительных местоположений и функций подтипов рецепторов.

Мозг

Все пять подтипов мускариновых рецепторов (М1-М5) распределены по всему мозгу. Однако некоторые исследования показывают, что наиболее значимым рецептором, участвующим в антихолинергической реакции, является рецептор М1. Компоненты реакции включают бред, когнитивные нарушения, головокружение, седацию и спутанность сознания.

Глаз

Мускариновые рецепторы М1-М5 присутствуют во всем глазу, но преобладает М3. Стимуляция М3 Ацх вызывает сокращение сфинктера радужки, что приводит к сужению зрачков (миозу). Таким образом, антихолинергическая токсичность приводит к неправильно рассчитанной дилатации зрачков (мидриаз) и ухудшению зрения.

Слюнные железы

Преобладают мускариновые рецепторы М1 и М3, а стимуляция Ацх приводит к усилению слюноотделения. Антихолинергическая токсичность приводит к снижению слюноотделения и сухости во рту при затрудненном глотании. М4, возможно, присутствует в околоушных железах, но его полное действие в настоящее время неясно.

Потовые железы и инструменты холинергической регуляции

Мускариновый рецептор типа M3 преобладает в потовых железах кожи, и стимуляция Aцх приводит к повышенному потоотделению. Антихолинергическая реакция приводит к снижению способности потеть, а следовательно, и к снижению способности рассеивать тепло.

Сердце и холинергический аппарат

М2 преобладает в сердце и модулирует несколько аспектов сердечной функции; замедление ритмической активности и атриовентрикулярной проводимости (хронотропная) и снижение сердечной инотропии (сократительная способность). Антихолинергическое действие на сердечный рецептор М2 приведет к синусовой тахикардии и повышению сократительной способности.

Легкие и холинергическая система

Легкие содержат рецепторы к мускарину типов М1-М4, которые играют важную роль в функционировании легких/бронхов, а также в лечении заболеваний легких. Антагонисты мускариновых рецепторов играют важную роль в лечении патологии, связанной с легкими, и классически не связаны с антихолинергической реакцией.

Желудочно-кишечная система холинергической регуляции

Рецепторы к мускарину М2 и М3 преобладают и при стимуляции Ацх усиливают моторику желудка. При антихолинергической реакции моторика замедляется, что может привести к желудочному застою и запорам.

Мочевой пузырь и холинергическая система

Мускариновые рецепторы типа М3 в основном отвечают за сокращение детрузора/мочевого пузыря. Рецептор М2 может быть ответственен за ингибирование релаксации детрузора, но точная роль этого фактора до сих пор неясна. Ингибирование во время антихолинергической реакции приводит к невозможности сокращения мочевого пузыря, вызывая застой и задержку мочи.

Кожная холинергическая система организма

Хотя мускариновые рецепторы М3 является основным рецептором на коже, нет четкой связи между Ацх и вазодилатацией. Ацх может стимулировать мускариновые рецепторы в сосудистом эндотелии, что приводит к увеличению синтеза оксида азота и вазодилатации. Ацх также действует на никотиновые рецепторы в сосудистом эндотелии, приводя к сужению сосудов. В сосудистом эндотелии существует сложное взаимодействие между никотиновыми и мускариновыми рецепторами, а также другими факторами, включая норадреналин и простагландины. Антихолинергическая реакция обычно приводит к расширению сосудов на коже, несмотря на сложность вовлеченных факторов, которые, вероятно, рассеивают избыточное тепло тела.

Механизм холинергической реактивности

Считается, что антихолинергическая реакция обусловлена как центральным, так и периферическим антагонизмом Ач на мускариновых рецепторах. механизм каждого конкретного симптома проистекает из нормальной функции Ач на каждом из его мускариновых рецепторов (см. соответствующие системы органов выше).

Тестирование холинергической реактивности

Тестирование может помочь в диагностике антихолинергической токсичности.Это клинический диагноз, основанный на тщательном анамнезе и физическом осмотре. Антихолинергическая реакция может сопровождаться симптомами немедикаментозного действия препарата, что может еще больше осложнить синдром. Клинический осмотр и тестирование фокусируются на представлении пациента и оценке всех возможных причин делирия. Основные скрининговые тесты должны включать в себя тест на беременность у женщин детородного возраста, уровень лекарственных препаратов ацетаминофена и салицилатов, чтобы исключить общее совместное потребление и глюкозу в пальцах. Электрокардиограмма (ЭКГ) имеет решающее значение для оценки интервалов QT и QRS, чтобы исключить кардиотоксичность.

Клиническое значение холинергического статуса организма

Существует более 600 идентифицированных лекарственных препаратов и лекарственных средств с антихолинергической активностью. Токсичность такого рода приводит к значительному количеству госпитализаций и до 40% госпитализаций в отделение интенсивной терапии. Гериатрическая популяция находится в самом высоком риске развития антихолинергического отравления. Лечение антихолинергической токсичности связано с ее дополнительными побочными эффектами.

Пожилые пациенты: пожилое население наиболее чувствительно к воздействию антихолинергических препаратов. Возраст является наиболее значимым предиктором состояния пациента, связанным с тяжестью антихолинергической реакции. С возрастом происходят изменения в обмене веществ, приводящие к различной фармакокинетике и фармакодинамике лекарственных средств. Кроме того, многие пожилые пациенты могут иметь сопутствующие заболевания, такие как ранее существовавшие психические заболевания, которые повышают их чувствительность к антихолинергическим препаратам и повышают риск лекарственного взаимодействия с другими лекарствами. Следует отметить, что связь между возрастом и антихолинергической чувствительностью представляет собой ассоциацию без установленной причинно-следственной связи. Несмотря на это, делирий и другие эффекты антихолинергической реакции значимы у пожилых людей, так как они могут привести к повышенной тревожности, падениям, снижению повседневной активности, недержание мочи, снижение пищевого статуса и снижение самостоятельности.

Лечение холинергической интоксикации

Лечение антихолинергической токсичности начинается со стабилизации любых возникающих состояний, связанных с дыхательными путями, дыханием и кровообращением. Специфическое лечение, доступное при отравлении, включает бикарбонат натрия для длительных интервалов QRS на ЭКГ. Делирий поддается лечению бензодиазепинами. Охлаждающие методы могут лечить гипертермию. Если пациент бодрствует, можно применить активированный уголь. Поддерживающее лечение обычно достаточно для антихолинергической токсичности. Физостигмин – это доступный антидот, препарат, который ингибирует фермент ацетилхолинэстеразу в синаптической щели; это увеличивает Ацх в синапсе и позволяет конкурировать за ингибированные мускариновые рецепторы.

Эффекты лечения холинергических нарушений в организме

Клиницисты также должны контролировать пациентов на предмет эффектов, связанных с лечением. Применение физостигмина спорно, учитывая чрезмерное ингибирование ацетилхолинэстеразы, что может привести к дополнительной токсичности. Потенциальные симптомы токсичности подразделяются на воздействие на ЦНС (кома и судороги), воздействие на периферические мускариновые рецепторы (брадикардия, бронхоспазм, гиперактивность желез, тошнота и рвота) и воздействие на периферические никотиновые рецепторы (нервно-мышечные симптомы). Побочные эффекты ингибиторов холинэстеразы следует учитывать до введения препарата и требовать тщательного контроля после его введения. Бикарбонат натрия может привести к метаболическому алкалозу, электролитным нарушениям, перегрузке объема, вызывая ухудшение сердечной недостаточности и дыхательного статуса. Бензодиазепины могут вызывать угнетение дыхания при использовании в чрезмерных количествах, хотя они имеют высокий порог безопасности.

Авторы: Allan Migirov; Anita R. Datta.

Литература

Ferreira-Vieira TH, Guimaraes IM, Silva FR, Ribeiro FM. Alzheimer's disease: Targeting the Cholinergic System. Curr Neuropharmacol. 2016;14(1):101-15.
Dawson AH, Buckley NA. Pharmacological management of anticholinergic delirium - theory, evidence and practice. Br J Clin Pharmacol. 2016 Mar;81(3):516-24.
Durán CE, Azermai M, Vander Stichele RH. Systematic review of anticholinergic risk scales in older adults. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2013 Jul;69(7):1485-96.
Abrams P, Andersson KE, Buccafusco JJ, Chapple C, de Groat WC, Fryer AD, Kay G, Laties A, Nathanson NM, Pasricha PJ, Wein AJ. Muscarinic receptors: their distribution and function in body systems, and the implications for treating overactive bladder. Br. J. Pharmacol. 2006 Jul;148(5):565-78.
Gerretsen P, Pollock BG. Rediscovering adverse anticholinergic effects. J Clin Psychiatry. 2011 Jun;72(6):869-70.
Price D, Fromer L, Kaplan A, van der Molen T, Román-Rodríguez M. Is there a rationale and role for long-acting anticholinergic bronchodilators in asthma? NPJ Prim Care Respir Med. 2014 Jul 17;24:14023.
Lampela P, Paajanen T, Hartikainen S, Huupponen R. Central Anticholinergic Adverse Effects and Their Measurement. Drugs Aging. 2015 Dec;32(12):963-74.
Tune LE. Anticholinergic effects of medication in elderly patients. J Clin Psychiatry. 2001;62 Suppl 21:11-4.
Ueki T, Nakashima M. Relationship Between Constipation and Medication. J. UOEH. 2019;41(2):145-151.
Torres NE, Zollman PJ, Low PA. Characterization of muscarinic receptor subtype of rat eccrine sweat gland by autoradiography. Brain Res. 1991 May 31;550(1):129-32.
Golding JF, Wesnes KA, Leaker BR. The effects of the selective muscarinic M3 receptor antagonist darifenacin, and of hyoscine (scopolamine), on motion sickness, skin conductance & cognitive function. Br J Clin Pharmacol. 2018 Jul;84(7):1535-1543.
Black CE, Huang N, Neligan PC, Levine RH, Lipa JE, Lintlop S, Forrest CR, Pang CY. Effect of nicotine on vasoconstrictor and vasodilator responses in human skin vasculature. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2001 Oct;281(4):R1097-104.
Cooke JP, Ghebremariam YT. Endothelial nicotinic acetylcholine receptors and angiogenesis. Trends Cardiovasc. Med. 2008 Oct;18(7):247-53.
Fujii N, Louie JC, McNeely BD, Zhang SY, Tran MA, Kenny GP. Nicotinic receptor activation augments muscarinic receptor-mediated eccrine sweating but not cutaneous vasodilatation in young males. Exp. Physiol. 2017 Feb 01;102(2):245-254.
Yates C, Manini AF. Utility of the electrocardiogram in drug overdose and poisoning: theoretical considerations and clinical implications. Curr Cardiol Rev. 2012 May;8(2):137-51.
Shi S, Klotz U. Age-related changes in pharmacokinetics. Curr. Drug Metab. 2011 Sep;12(7):601-10.
Stegemann S, Ecker F, Maio M, Kraahs P, Wohlfart R, Breitkreutz J, Zimmer A, Bar-Shalom D, Hettrich P, Broegmann B. Geriatric drug therapy: neglecting the inevitable majority. Ageing Res. Rev. 2010 Oct;9(4):384-98.
de Leon J. Paying attention to pharmacokinetic and pharmacodynamic mechanisms to progress in the area of anticholinergic use in geriatric patients. Curr. Drug Metab. 2011 Sep;12(7):635-46.
Patel T, Slonim K, Lee L. Use of potentially inappropriate medications among ambulatory home-dwelling elderly patients with dementia: A review of the literature. Can Pharm J (Ott). 2017 May-Jun;150(3):169-183.
Sheu JJ, Tsai MT, Erickson SR, Wu CH. Association between Anticholinergic Medication Use and Risk of Dementia among Patients with Parkinson's Disease. Pharmacotherapy. 2019 Aug;39(8):798-808.
Hafdi M, Hoevenaar-Blom MP, Beishuizen CRL, Moll van Charante EP, Richard E, van Gool WA. Association of Benzodiazepine and Anticholinergic Drug Usage With Incident Dementia: A Prospective Cohort Study of Community-Dwelling Older Adults. J Am Med Dir Assoc. 2019 Jul 09;
Andrade C. Anticholinergic Drug Exposure and the Risk of Dementia: There Is Modest Evidence for an Association but Not for Causality. J Clin Psychiatry. 2019 Aug 06;80(4)
OʼNeil CA, Krauss MJ, Bettale J, Kessels A, Costantinou E, Dunagan WC, Fraser VJ. Medications and Patient Characteristics Associated With Falling in the Hospital. J Patient Saf. 2018 Mar;14(1):27-33.
Mirrakhimov AE, Ayach T, Barbaryan A, Talari G, Chadha R, Gray A. The Role of Sodium Bicarbonate in the Management of Some Toxic Ingestions. Int J Nephrol. 2017;2017:7831358.

^Наверх