Нервно-мышечная передача импульсов возбуждения (физиология, патофизиология, патология, биохимия)

Введение

Нервно-мышечная передача (НМП) отвечает за химическую передачу электрического импульса от нерва к мышце (скелетной / гладкой / сердечной) , чтобы произвести соответствующее мышечное сокращение. Заболевания нервно-мышечной передачи, такие, как миастения Гравис (аутоиммунное нервно-мышечное заболевание, характеризующееся патологически быстрой утомляемостью поперечнополосатых мышц), синдром Ламберта-Итона (аутоиммунное заболевание, обусловленное поражением пресинаптической мембраны двигательных нервных окончаний) и ботулизм (болезнь, возникающая в результате отравления токсинами бактерий ботулизма и характеризующаяся тяжелым поражением нервной системы), влияют на передачу нервно-мышечного импульса и приводят к мышечной слабости и параличу.

Физиология и патология нервно-мышечной передачи

Многие лекарства и анестетики также воздействуют на нервно-мышечные соединения и передачу импульсов, вызывая их эффекты. Для того чтобы понять патофизиологию и основы лечения заболеваний, влияющих на нервно-мышечную передачу, важно иметь доскональное знание структуры и физиологии нервно-мышечной передачи.

Проблемные вопросы нервно-мышечной передачи

Отказ или дефект в нервно-мышечной передаче может произойти в ряде болезненных состояний. Эти болезненные состояния вызывают слабость мышц глаз, лица, конечностей, дыхания и т.д. Хотя клиническая картина этих заболеваний может показаться сходной, существуют важные различия в этиологии и основе лечения.

Клеточный уровень:

1. Физиологическая анатомия нервно-мышечного соединения.

Структура нервно-мышечной передачи скелетной, гладкой или сердечной мышцы немного отличается друг от друга, но все они имеют три основные части:

моторное нервное окончание (пресинаптической часть);
постсинаптическая часть, моторная концевая пластина, которая является частью мышечной мембраны;
синаптическая щель, область между моторным нервным окончанием и моторной концевой пластиной.

2. Нервно-мышечное соединение скелетных мышц

Скелетная нервно-мышечная передача образуется между нервными окончаниями моторного нейрона, которые возникают либо из вентрального рога спинного мозга, либо из продолговатого мозга, и частью скелетной мышцы плазматической мембраны, называемой моторным концом. По достижении целевой мышцы миелинизированный моторный нейрон теряет свою миелиновую оболочку, образуя комплекс из 100-200 разветвленных нервных окончаний, называемых нервными окончаниями/ терминальными аксонами. Каждое нервное окончание лежит против моторной концевой пластины и покрыто шванновскими клетками (клетками Шванна). Нервное окончание является пресинаптической частью скелетных мышц и нервно-мышечной передачи. Его структура сильно отличается от структуры остального аксона. Он имеет на своей мембране кальциевые (Са) и калиевые (K) каналы, связанные напряжением, и содержит митохондрии, эндоплазматический ретикулум и синаптические везикулы в своей цитоплазме. Мембрана синаптических везикул содержит белки синаптотагмин и синаптобревин. Синаптические везикулы накапливают ацетилхолин, нейромедиатор скелетных мышц при нервно-мышечной передачи. Каждый синаптический везикул имеет около 5000-10000 молекул ацетилхолина. Количество нейротрансмиттера, хранящегося в каждом пузырьке, иногда называют "квантами".

Синаптические везикулы концентрируются вокруг активных зон, областей утолщения мембраны в нервном окончании, содержащем много белков и ряды напряженно-замкнутых кальциевых (Са) каналов. Мембрана нервного окончания также содержит семейство SNAP-белков (синаптосомно-ассоциированные белки); синтаксин и синаптосомно-ассоциированный белок 25 (SNAP-25) эти белки (синтаксин и SNAP-25) наряду с синаптически-везикулярным белком синаптобревин называются SNARE (растворимыми N-этилмалеимид-чувствительными) белками и необходимы для стыковки и слияния синаптических везикул с активными зонами и последующего экзоцитоза ацетилхолина в синаптической щели. Пространство между нервным окончанием и моторной пластинкой на плазматической мембране мышцы называется синаптической / соединительной щелью и измеряется ∼50 Нм. Это место, где пресинаптические нейротрансмиттеры, ацетилхолин высвобождается до того, как он взаимодействует с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами на моторной пластинке. Синаптическая щель НМП содержит фермент ацетилхолинэстеразу, ответственную за катаболизм высвобождаемого ацетилхолина, так что его действие на постсинаптические рецепторы не пролонгировано. Моторная концевая пластинка образует постсинаптическую часть нервно-мышечной передачи. Это утолщенная часть мышечной плазматической мембраны (сарколемма), которая складывается, образуя углубления, называемые соединительными складками. Нервное окончание не проникает в моторную пластину, а помещается в соединительные складки. Соединительные складки имеют никотиновые рецепторы ацетилхолина, сконцентрированные в верхней части. Связывание ацетилхолина с этими рецепторами открывает ионные каналы, обеспечивающие приток ионов натрия (Na) из внеклеточной жидкости в мышечную мембрану. Это создает потенциал концевой пластины и генерацию и передачу потенциала действия к мышечной мембране.

Нервно-мышечное соединение гладкой мускулатуры не имеет такой высокой структуры, как скелетная мышца НМП. Нервно-мышечная передача гладкой мускулатуры формируется между вегетативными нервными волокнами, которые разветвляются диффузно на гладкой мускулатуре, образуя диффузные соединения. Вегетативный нерв в гладкомышечной НМП не имеет типичных нервных окончаний, как видно в скелетной НМП, но вместо этого он имеет множественные варикозные расширения, распределенные вдоль его оси. В отличие от скелетной НМП, которая всегда имеет ацетилхолин в качестве нейромедиатора, синаптические везикулы, присутствующие в варикозных расширениях, могут содержать ацетилхолин или норадреналин или другой передатчик. Шванновские клетки (клетки Шванна) прерываются в местах, где присутствуют варикозные изменения, так что нейромедиатор может диффундировать к клеткам. Гладкие мышцы имеют много слоев мышечных клеток, но нервные волокна часто иннервируют только внешний слой. Возбуждение мышц распространяется от этого внешнего слоя к внутренним слоям путем проведения потенциала действия в мышечной массе или дополнительной диффузии вещества-передатчика. В частях тела, где активность гладких мышц относительно медленная, как в кишечнике, один нейрон контролирует большое количество мышечных волокон, но в частях, где активность быстрая, таких как радужная оболочка, вегетативная нервная ветвь менее обширна и контролирует меньше мышечных волокон.

3. Нервно-мышечные синапсы сердечной мышцы

Сердечные мышечные волокна соединены многочисленными щелевыми соединениями, которые обеспечивают быстрое распространение сокращения внутри мышцы. Каждое сердечное мышечное волокно иннервируется постганглионарными парасимпатическими и симпатическими нервными окончаниями, которые теряют миелиновую оболочку ближе к отдельному мышечному волокну; это позволяет свободную диффузию нейромедиатора от иннервируемого аксона нерва к мышечному волокну. Парасимпатические и симпатические нервные волокна заканчиваются на синоатриальном узле, атриовентрикулярном узле, а пучок его с образованием симпатических волокон нервно-мышечной передачи также иннервирует желудочковую мышцу. Точная природа окончаний на узловой ткани неизвестна. В желудочке контакты между симпатическими волокнами и волокнами сердечной мышцы напоминают те, что находятся в гладкой мускулатуре.

Задействованы системы органов:

Любой орган с нервной иннервацией участвует в нервно-мышечной передаче. Это включает скелетные мышцы, гладкие мышцы и сердечные мышцы.

Функция нервно-мышечной передачи

Нервная система может осуществлять возбуждающий контроль над сокращением мышц или оказывать тормозящее влияние на рефлекторные сокращения и гиперрефлексию. Этот контроль достигается путем передачи потенциала действия от нерва к целевой мышце с помощью нейромедиатора, так что нервный импульс может быть преобразован соответствующим сокращением мышц скелетной, гладкой или сердечной мышцы. Все жизненно важные функции, которые требуют произвольного или непроизвольного сокращения скелетных, гладких или сердечных мышц, таких как кровообращение, дыхание, пищеварение, мочеиспускание, локомоция и т.д. может осуществляться эффективно за счет интактной и правильной нервно-мышечной передачи.

Механизм нервно-мышечной передачи

Когда нервный импульс от периферической или центральной нервной системы достигает пресинаптической мембраны (нервного окончания) НМП в виде потенциала действия, он запускает Ca2+ каналы с вентилируемым напряжением (стробированные по напряжению каналы) в активных зонах нервного окончания, чтобы открыться, и ионы Ca2+ входят в нервный конец из внеклеточного пространства. Повышенный внутриклеточный кальций (Ca) взаимодействует с белками SNARE, что стимулирует синаптические везикулы к слиянию с активными зонами и высвобождению их содержимого – ацетилхолина в синаптическую щель. Этот процесс называется экзоцитозом. Повышенный внутриклеточный кальций в нервных окончаниях вызывает одновременное высвобождение ряда квантов ацетилхолина. Общее количество квантов, высвобождаемых стимулированным нервом, заметно зависит от концентрации ионов Са2+ во внеклеточной жидкости. Если ионы Ca2+ отсутствуют, даже электрическая стимуляция нерва не приведет к высвобождению передатчика. А 2-кратное увеличение внеклеточного кальция вызовет 16-кратное увеличение квантового содержания потенциала концевой пластины.

Высвобожденный ацетилхолин перемещается через синаптическую щель к моторной концевой пластине и связывается с никотиновыми рецепторами ацетилхолина, вызывая открытие ацетилхолиново-закрытых каналов, и моторная концевая пластина на мышечной мембране становится более проницаемой для ионов Na+. Это изменяет мембранный потенциал на мышечной мембране от -90 мВ до -45 МВ. Это уменьшение мембранного потенциала называется потенциалом концевой пластины. В скелетной НМП потенциал концевой пластины достаточно силен для распространения потенциала действия по поверхности мембраны скелетной мышцы. Этот потенциал переносится по мышечному волокну через систему Т-канальцев и запускает высвобождение ионов Са2+ из саркоплазматического ретикулума в саркоплазму мышцы, что приводит к построению мышцы. Оставшийся ацетилхолин в синаптической щели гидролизуется ферментом ацетилхолинэстеразой. Интересно, что пресинаптическая часть НМП, нервное окончание также имеет никотиновые рецепторы ацетилхолина. Эти рецепторы ощущают ацетилхолин в синаптической щели и через систему обратной связи контролируют его высвобождение. Если концентрация ацетилхолина в синаптической щели увеличилась соответствующим образом, пресинаптические рецепторы ацетилхолина будут чувствовать, и нервное окончание остановит больше высвобождения. Разница между пресинаптическими и постсинаптическими рецепторами ацетилхолина заключается в реакции этих рецепторов на различные агонисты и антагонисты рецепторов ацетилхолина.

Соответствующие исследования нервно-мышечной передачи

Тестирование нервно-мышечных соединений в скелетных мышцах проводится с помощью специального исследования проводимости нервов, называемого повторяющейся стимуляцией нервов (ПСН). Нарушение нервно-мышечной передачи при повторяющейся стимуляцией нервов является характерной чертой таких НМП-заболеваний, как миастения Гравис и синдром Ламберта-Итона.

Во время тестирования ПСН на нерв подается последовательность импульсов супрамаксимальной интенсивности, и реакция регистрируется от соответствующей мышцы. Уменьшение или увеличение ответа указывает на специфическую патологию нервно-мышечной передачи. Снижение реакции на повторяющуюся стимуляцию нервов наблюдается при клинической мышечной усталости и слабости. Аномальная ПСН наблюдается более чем у 50-70% пациентов с генерализованной миастенией Гравис, но у пациентов, имеющих только глазную миастению Гравис, она часто нормальна. У пациентов с миастенией Гравис обычно наблюдается 10%-ное снижение частоты медленной ПСН (2-3 Гц). У пациентов с окулярной миастенией Гравис электромиографические нарушения могут быть обнаружены только в лицевых мышцах. Важно поддерживать температуру кожи между 32ºC-34ºC перед началом ПСН, потому что холодные конечности могут дать ложноотрицательные результаты. Если кожа холодная, то может быть уменьшенное высвобождение ацетилхолина с первыми стимулами, и это оставит больше квантов для последующих стимулов. В синдроме Ламберта-Итона повторяющаяся стимуляция нерва на высоких скоростях (30-50Гц) вызовет значительные приращения, обычно превышающие 50-200% от исходного значения. Ботулизм также демонстрирует нарастающую реакцию на быстрые ПСН. Перед проведением теста ПСН рекомендуется сначала проверить по крайней мере один моторный и один сенсорный нерв в верхней и нижней конечности. Идея состоит в том, чтобы исключить любую другую основную причину, которая затрагивает нерв или мышцу, такую, как периферическая невропатия или заболевание двигательных нейронов. Тест игольчатой электромиографии сделан с использованием исследования волокон Зингера. В этих исследованиях используется реакция, называемая «дрожание». Это «дрожание» обычно является стабильным действием, но когда оно неустойчиво, это предполагает наличие расстройства нервно-мышечной передачи.

Обнаружение специфических антител в сыворотке крови пациента также помогает в диагностике миастении Гравис и синдрома Ламберта-Итона. Эти заболевания являются аутоиммунными заболеваниями. Около 85% генерализованных миастений Грависа и 50% только глазных миастений Грависа у пациентов имеют антитела к рецепторам ацетилхолина в своей сыворотке. Для пациентов с окулярной миастенией Грависа, у которых в сыворотке крови нет антител к рецептору ацетилхолина, обнаружение мышечно-специфических антител к киназе (мускусу) может быть полезно при постановке диагноза. Положительный тест на антитела к кальциевым (Ca) каналам с напряжением в сыворотке крови и характерные результаты электромиографии могут помочь в диагностике синдрома Ламберта-Итона.

Клинически, внутривенный эдрофоний используется, чтобы помочь поставить диагноз – миастения Гравис. Эдрофоний является ингибитором холинэстеразы короткого действия, его введение временно улучшает слабость из-за миастении Гравис. Поскольку введение эдрофония может привести к тяжелым холинергическим реакциям, включая обморок, важно иметь атропин и соответствующие реанимационные средства, доступные до проведения этого теста.

Патофизиология нервно-мышечной передачи

1. Миастения Гравис

Среди наиболее распространенных заболеваний скелетной нервно-мышечной передачи – миастения Гравис. Более, чем в 60% случаев, наблюдается гиперплазия вилочковой железы, когда избыточное количество Т-клеток может предрасполагать к аутоиммунному ответу. Миастения Гравис – аутоиммунное заболевание, при котором организм вырабатывает антитела против собственных рецепторов ацетилхолина в постсинаптической мембране. Эти антитела связываются с рецепторами ацетилхолина и блокируют взаимодействие ацетилхолина с ними, что приводит к блокированию нервно-мышечной передачи , мышечной слабости и параличу. Антитела к ацетилхолиновым рецепторам присутствуют примерно у 85% пациентов с генерализованными симптомами, но только у 50% пациентов с чисто глазным поражением миастения Гравис характеризуется двоением в глазах (диплопия), опущением верхних век (птоз), затруднением речи (дизартрия), затруднением глотания (дисфагия) и общей мышечной усталостью. Симптомы, как правило, наименее выражены утром и наиболее – вечером, так как количество ацетилхолина, связанное с рецептором постсинаптической мембраны, уменьшается из-за различных мышечных нагрузок в течение дня. При прогрессирующей форме заболевания слабость может неуклонно усиливаться, может вызвать миастенический криз и смерть. Снижение более, чем на 10%, наблюдаемое после повторной стимуляции нерва, является диагностическим критерием для миастении Гравис вследствие истощения функциональности ацетилхолина в синаптической щели.

Мышечная слабость может быть временно ослаблена препаратами ацетилхолин-эстеразы, такими, как физостигмин или неостигмин, поскольку они увеличивают количество ацетилхолина в синаптической щели и усиливают проводимость через нервно-мышечную передачу. Кортикостероиды и стероидсберегающие агенты (азатиоприн, циклофосфамид, такролимус или микофенолат) используются для подавления иммунного ответа при миастении Гравис. Ритуксимаб, моноклональное антитело к CD20 В-клеткам, может быть использован у рефрактерных пациентов, особенно с мускусом. Плазмаферез используется для удаления антител из организма. Плазмаферез и внутривенные иммуноглобулины используются для лечения осложнений миастении Гравис, которые включают острые вспышки миастенических кризов и поражения дыхательных путей. Пациентам с респираторным кризом также может потребоваться вентиляционная поддержка.

2. Синдром Ламберта-Итона

Это еще одно аутоиммунное заболевание, поражающее скелетные мышцы при нарушении нервно-мышечной передачи, когда организм вырабатывает антитела против собственных пресинаптических мембранных Ca2+ каналов. Блокирование Ca2+ каналов в пресинаптической мембране приводит к меньшему поступлению кальция (Ca) в нервное окончание и меньшему высвобождению ацетилхолина, что приводит к слабости скелетных мышц и усталости, которая обычно улучшается после физической нагрузки. Точная причина синдрома Ламберта-Итона неизвестна, но соотносится с опухолями легких, обычно мелкоклеточным раком легких. Симптомы синдрома Ламберта-Итона подобны симптомам миастении Гравис: мышечная слабость, усталость; однако, при синдроме Ламберта-Итона проксимальные мышечные конечности вовлечены в присутствии подавленного сухожилия, и слабость улучшается с использованием. Это происходит потому, что при повторных попытках сокращения мышц кальциевый градиент накапливается вне пресинаптического кальциевого (Ca) канала, в конечном итоге позволяя эндогенному кальцию (Ca) превзойти аутоантитела, чтобы вызвать высвобождение ацетилхолина в синаптической щели. 80% пациентов с синдромом Ламберта-Итона жалуются на слабость проксимальных мышц обеих рук и ног. Орофарингеальные и глазные мышцы слабо затронуты, поэтому может также присутствовать птоз век и легкая диплопия. Могут наблюдаться вегетативные симптомы, такие, как сухость во рту, запор, импотенция у мужчин и постуральная гипотензия. Триада проксимальной мышечной слабости, арефлексии и вегетативной дисфункции помогает в постановке диагноза. Повышенный ответ после повторной стимуляции нерва является диагностическим критерием для синдрома Ламберта-Итона вследствие увеличения Са2+ после супрамаксимальной стимуляции, что приводит к увеличению функциональности ацетилхолина в синаптической щели.

3. Ботулизм

Это потенциально смертельный синдром диффузного, вялого паралича, вызванного нейротоксинами, продуцируемыми клостридиями ботулизма (Clostridium botulinum (C.)), анаэробной грамположительной спорообразующей бактерией. Из нескольких типов нейротоксинов, продуцируемых C. ботулинические токсины B, D, F и G избирательно влияют на один или все эти белки SNARE и блокируют стыковку, слияние синаптических везикул и экзоцитоз ацетилхолина, что приводит к мышечной слабости или обратимому вялому параличу. Ботулизм может быть пищевого происхождения. У взрослых людей прием пищи, загрязненной спорами или токсинами (домашние консервы) C., приводит к тошноте, рвоте, помутнению зрения, диплопии и нисходящему вялому параличу. В тяжелых случаях могут быстро развиться бульбарный паралич и дыхательная недостаточность. Детский ботулизм может возникнуть из-за приема внутрь мёда, зараженного спорами C. botulism. Токсины вырабатываются в желудочно-кишечном тракте младенцев и младенцев, страдающих запорами, слабым питанием, слабым плачем и вялым параличом. Анамнез, клиническая картина и обнаружение ботулинического токсина и наличие C. в сыворотке крови, калл, желудочно-кишечном содержимом или раневом экссудате составляют основу диагноза. Лечение проводят введением антитоксина. Раннее введение антитоксина снижает смертность и сокращает течение заболевания. Пациентам могут потребоваться длительные периоды вентиляции легких. Ботулизм также может возникнуть из-за загрязнения раны пылью, содержащей споры C. Такая инфекция особенно распространена после травматических повреждений и среди наркоманов. Терапевтически ботулинический токсин используется для лечения спастичности при таких состояниях, как блефароспазм, кривошея, спазм анального сфинктера и др. Он также используется для лечения подмышечного гипергидроза и косметически используется для коррекции морщин.

Клиническое значение нервно-мышечной передачи:

Различные препараты, влияющие на нервно-мышечную передачу.

Есть несколько препаратов, таких, как никотин и карбамилхолин, которые имитируют действие ацетилхолина из-за их сходной химической структуры. Прямой агонист ацетилхолина, который непосредственно связывается с его рецепторами, включает бетанехол (который лечит послеоперационную непроходимость кишечника, задержку мочи), карбахол и пилокарпин (оба используются для лечения глаукомы путем сужения зрачковой мышцы) и метахолин (тест для диагностики астмы у пациента, которая представляется бессимптомной).

Блокаторы нервно-мышечной передачи использованы для того, чтобы вызвать расслабление мышц и паралич. Их можно разделить на деполяризующие (сукцинилхолин) и недеполяризующие (тубокурарин, атракурий, мивакурий, панкуроний, векуроний, рокуроний). Препараты, такие как d-тубокурарин, конкурируют с ацетилхолином и связываются с его рецептором на постсинаптической мембране, тем самым заставляя скелетную мышцу расслабляться вместо сокращения после локально произведенного ацетилхолина. Их называют конкурентными блокирующими агентами.

Такие препараты, как сукцинилхолин, также парализуют скелетную мышцу, но через длительную деполяризацию, которая предотвращает реполяризацию моторной концевой пластины, в результате чего рецепторы ацетилхолина становятся десенсибилизированными и инактивированными. Эти препараты используются в общей анестезии, чтобы помочь избежать больших доз общих анестетиков. Введение нейромышечных блокирующих агентов и лекарственных препаратов также может привести к бульбарной и дыхательной мышечной недостаточности. Ингибиторы ацетилхолиноэстеразы, такие, как физостигмин неостигмин, пиридостигмин и эдрофоний, повышают уровень ацетилхолина в синаптической щели. Физостигмин и неостигмин используются для лечения миастении Гравис. Необратимые ингибиторы ацетилхолиноэстеразы включают в себя фосфорорганические соединения, обычно используемые в качестве инсектицида, в том числе малатион и паратион. Воздействие этих веществ может вызвать синдром токсичности фосфорорганических соединений, который включает диарею, мочеиспускание, миоз, бронхоспазм, чрезмерное слезотечение и слюноотделение. Эффекты необратимых ингибиторов ацетилхолиноэстеразы можно обратить вспять с помощью конкурентного ингибитора, такого, как атропин и/ или пралидоксим, который регенерирует ацетилхолиноэстеразу, если его давать достаточно рано, прежде чем произойдет старение фермента.

Авторы: Сопико Джимшелеишвили; Комал Марваха; Андрей Л. Шерман.

Литература по нервно-мышечной передачи

Slater CR. The Structure of Human Neuromuscular Junctions: Some Unanswered Molecular Questions. Int J Mol Sci. 2017 Oct 19;18(10)
Slater CR. The functional organization of motor nerve terminals. Prog. Neurobiol. 2015 Nov;134:55-103.
Jones RA, Harrison C, Eaton SL, Llavero Hurtado M, Graham LC, Alkhammash L, Oladiran OA, Gale A, Lamont DJ, Simpson H, Simmen MW, Soeller C, Wishart TM, Gillingwater TH. Cellular and Molecular Anatomy of the Human Neuromuscular Junction. Cell Rep. 2017 Nov 28;21(9):2348-2356.
Fagerlund MJ, Eriksson LI. Current concepts in neuromuscular transmission. Br J Anaesth. 2009 Jul;103(1):108-14.
Brown MC, Holland RL, Hopkins WG. Motor nerve sprouting. Annu. Rev. Neurosci. 1981;4:17-42.
Koneczny I, Herbst R. Myasthenia Gravis: Pathogenic Effects of Autoantibodies on Neuromuscular Architecture. Cells. 2019 Jul 02;8(7)
Martyn JA, Fagerlund MJ, Eriksson LI. Basic principles of neuromuscular transmission. Anaesthesia. 2009 Mar;64 Suppl 1:1-9.
Rich MM. The control of neuromuscular transmission in health and disease. Neuroscientist. 2006 Apr;12(2):134-42.
Howard JF. Electrodiagnosis of disorders of neuromuscular transmission. Phys Med Rehabil Clin N Am. 2013 Feb;24(1):169-92.
Phillips WD, Vincent A. Pathogenesis of myasthenia gravis: update on disease types, models, and mechanisms. F1000Res. 2016;5
Meunier FA, Schiavo G, Molgó J. Botulinum neurotoxins: from paralysis to recovery of functional neuromuscular transmission. J. Physiol. Paris. 2002 Jan-Mar;96(1-2):105-13.
Behin A, Le Panse R. New Pathways and Therapeutic Targets in Autoimmune Myasthenia Gravis. J Neuromuscul Dis. 2018;5(3):265-277.

^Наверх