Тиреотропный гормон (ТТГ): Физиология, патология, патофизиология, лабораторная диагностика, роль, функции, диагностика нарушений, клиническое значение
Введение
Тиреотропный гормон (ТТГ) имеет решающее значение для модуляции высвобождения тиреоидных гормонов и роста щитовидной железы. Гипоталамо-гипофизарная ось регулирует высвобождение ТТГ. Гипоталамус высвобождает тиреоидный рилизинг гормон, который стимулирует тиреотропный гормон передней доли гипофиза выделять ТТГ.
Физиология: тиреотропный гормон (ТТГ)
ТТГ высвобождается передним гипофизом и стимулирует фолликулярные клетки щитовидной железы к высвобождению тироксина, Т4 (80%) и трийодтиронина, или Т3 (20%). Когда Т4 высвобождается в циркуляцию, он может быть преобразован в Т3 с помощью процесса де-йодирования. Затем Т4 и Т3 могут оказывать отрицательную обратную связь на уровни ТТГ с высоким уровнем Т3 / Т4, снижающим ТТГ, и низким уровнем Т3 / Т4, повышающим уровень ТТГ из передней доли гипофиза. В этом обзоре мы обсуждаем физиологию, биохимию и клиническую значимость ТТГ.
Проблемные вопросы
Тиреотропный гормон (ТТГ) является общепринятым скрининговым тестом первой линии для диагностики большинства пациентов с подозрением на гипотиреоз или гипертиреоз и измеряется с помощью автоматизированных иммуноанализов. При первичном заболевании болезнь берет свое начало в самой щитовидной железе. Если щитовидная железа выделяет высокие уровни Т3/Т4, это отрицательно скажется на передней части гипофиза и, таким образом, уменьшит секрецию ТТГ. Если щитовидная железа секретирует низкие уровни Т3/Т4, то отсутствие отрицательной обратной связи на переднем гипофизе увеличит секретирование ТТГ от переднего гипофиза.
При вторичном заболевании или центральном гипертиреозе или гипотиреозе болезнь возникает в самой передней части гипофиза. Если опухоль в передней части гипофиза выделяет чрезмерно высокий уровень ТТГ, это стимулирует фолликулярные клетки щитовидной железы выделять высокие уровни Т3/Т4. Если передний гипофиз выделяет низкие уровни ТТГ, такие как при пангипопитуитаризме, это отсутствие стимуляции фолликулярных клеток щитовидной железы заставит их выделять низкие уровни Т4.
Чтобы определить, является ли заболевание щитовидной железы первичным или вторичным, уровень тиреотропного гормона или ТТГ должен быть оценен в сравнении с уровнями Т3/Т4. Если ТТГ и Т3/Т4 одновременно повышаются или снижаются, это указывает либо на вторичный (центральный) гипотиреоз, либо на вторичный гипертиреоз. Однако если ТТГ и Т3/Т4 изменяются в противоположных направлениях, это указывает на первичное заболевание щитовидной железы.
Клеточный механизм регуляции функции тиреотропного гормона
ТТГ - это пептидный гормон , вырабатываемый передним гипофизом. В частности, он состоит из 2 цепей: 1 альфа- и 1 бета-цепи и имеет молекулярную массу около 28 000 Да. Это также справедливо и для других гликопротеиновых гормонов, вырабатываемых передним гипофизом, включая лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и человеческий хорионический гонадотропин (ХГЧ). Это важно, потому что ТТГ имеет ту же альфа-субъединицу, что и ЛГ, ФСГ и ХГЧ. Однако тиреотропный гормон ТТГ имеет иную бета-цепь, чем ЛГ, ФСГ и ХГЧ, что придает ему биологическую специфичность. Поскольку все ТТГ, ЛГ, ФСГ и ХГЧ имеют альфа-субъединицу, все они имеют вторую мессенджерную систему циклического аденинмонофосфата (цАМФ). ТТГ также активирует сигнальный каскад IP3. Вторая мессенджерная система цАМФ влечет за собой превращение аденинмонофосфата (АМФ) в цАМФ, а вторая мессенджерная система ИП3 включает высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума. Затем цАМФ и ИП3 / Са2+ приводят к нисходящим физиологическим эффектам. Существует суточная вариабельность секреции тиреотропного гормона (ТТГ) с самыми высокими значениями между полуночью и 4: 00 утра и самыми низкими значениями в конце дня.
Развитие тиреоидных органов - продуцентов тиреотропного гормона
Подтипы рецепторов тиреоидных гормонов экспрессируются в различных тканях. Рецептор Альфа-гормона щитовидной железы (тра) преимущественно экспрессируется в головном мозге, сердце и костях. Рецептор бета-гормона щитовидной железы (TRb1) экспрессируется в печени, почках и щитовидной железе. TRb2 находится в основном в сетчатке, улитке и гипофизе. Мутации в TRa или TRb могут привести к заболеванию, которое выходит за рамки данного обзора.
Задействованные Системы Органов
Тиреотропный гормон или ТТГ модулирует высвобождение Т3/Т4 из фолликулярных клеток щитовидной железы. Т4 деиодинатируется в Т3, который является более мощным гормоном щитовидной железы. В то время как около 20% Т3 происходит из щитовидной железы, 80% Т3 вырабатывается периферической конверсией через дейодиназу. Более 99% тиреоидного гормона - это белок, связанный с тиреоидным связывающим глобулином, преальбумином и альбумином. Затем Т3 связывается со своим рецептором в ядре; это активирует транскрипцию ДНК, что способствует трансляции мРНК, которая активирует синтез новых белков.
Функция тиреотропного гормона
Эти новые белки влияют на многие системы органов, способствуя росту и созреванию костей, а также созреванию центральной нервной системы (ЦНС). Повышается базальная скорость метаболизма с увеличением синтеза Na+ - K+ Атфаз, увеличением потребления кислорода и увеличением выработки тепла. Метаболизм также активируется с увеличением поглощения глюкозы, гликогенолиза, глюконеогенеза, липолиза и синтеза и деградации белка (чистый катаболический). Эти белки также влияют на сердечно-сосудистую систему, увеличивая сердечный выброс за счет увеличения количества бета-1 рецепторов в миокарде таким образом, что миокард становится более чувствительным к стимуляции симпатической нервной системой, тем самым увеличивая сократительную способность.
Механизм синтеза и регуляции тиреотропного гормона
Гипоталамо-гипофизарная ось регулирует высвобождение ТТГ. Гипоталамус выделяет тиреоидный рилизинг-гормон (ТРГ), который стимулирует тиреотропы в переднем гипофизе выделять ТТГ. ТТГ высвобождается передним гипофизом и стимулирует фолликулярные клетки щитовидной железы к высвобождению тироксина, или Т4 (80%) и трийодтиронина, или Т3 (20%). Когда Т4 высвобождается в циркуляцию, он может быть преобразован в Т3 через процесс деиодинации. Затем Т4 и Т3 могут оказывать отрицательную обратную связь на уровни тиреотропного гормона, причем высокие уровни Т3 / Т4 снижают уровень ТТГ, а низкие уровни Т3 / Т4 повышают уровень ТТГ из передней доли гипофиза. Т3 является преобладающим ингибитором секреции ТТГ. Поскольку секреция ТТГ настолько чувствительна к незначительным изменениям свободного от сыворотки Т4 через эту петлю отрицательной обратной связи, аномальные уровни ТТГ обнаруживаются раньше, чем у свободного Т4 при гипотиреозе и гипертиреозе. Существует логарифмически линейная зависимость между Т3/Т4 и ТТГ, при которой незначительные изменения тг приводят к значительным изменениям ТТГ.
Тиреотропный гормон связывает и активирует рецептор ТТГ (TSHR), который представляет собой связанный с G-белком рецептор (GPCR) на базолатеральной поверхности клеток фолликулов щитовидной железы. TSHR соединяется как с Gs, так и с GQ G-белками, активируя как цАМФ-путь (через Gsa), так и фосфоинозитол/кальций (IP/Ca2+; через Gq) вторые сигнальные каскады мессенджеров. Путь Gs активирует поглощение йодида, секрецию гормонов щитовидной железы, а также рост и дифференцировку желез. Путь Gq ограничивает скорость синтеза гормонов, стимулируя органификацию йодида. Усиление функциональной мутации рецептора ТТГ может привести к гипертиреозу, в то время как потеря функциональной мутации может привести к гипотиреозу.
Лабораторная диагностика тиреотропного гормона
Тестирование на ТТГ - это скрининговый тест первой линии как для гипотиреоза, так и для гипертиреоза. Если значения находятся за пределами референтного диапазона от 0,4 до 4,5 ед / мл, один рефлекс на измерение Т4, если ТТГ повышен, или Т4 и Т3, если ТТГ снижен. Однако ТТГ является лучшим первым тестом как при оценке гипотиреоза, так и при гипертиреозе, поскольку тест является более надежным, чем плазменный Т3/Т4, который колеблется. При гипотиреозе, если причина первична (возникает в самой щитовидной железе), будет обнаружен высокий уровень ТТГ, и это лучший тест первой линии. Это будет сопровождаться низким уровнем общего Т4, низким уровнем свободного Т4, гиперхолестеринемией (снижение синтеза рецепторов ЛПНП) и повышенным уровнем креатининкиназы и антител к щитовидной железе при болезни Хашимото.
Патофизиология тиреотропного гормона
При гипертиреозе, если причина в первую очередь возникает в самой щитовидной железе, например, у пациентов с болезнью Грейвса с низким уровнем ТТГ, это лучший первый тест. Это будет сопровождаться высоким общим Т4, высоким свободным Т4 и повышенным уровнем Т3. Уровень Т3 повышается до уровня Т4 при гипертиреозе. Однако, когда уровень ТТГ повышен по причинам, отличным от субклинических (нормальные Т4 и Т3) и клинического гипотиреоза, необходимо учитывать опухоль, продуцирующую ТТГ. Это особенно верно, если Т4 и Т3 повышены, и у пациента есть признаки гипертиреоза, включая зоб или синдром селективной резистентности гипофиза к тиреоидным гормонам из-за дефекта бета-субъединицы рецептора тиреоидного гормона. При опухоли ТТГ наблюдается увеличение молярного соотношения Альфа-субъединица/ТТГ, и МРТ-сканирование может выявить опухоль. Кроме того, интерференция гетерофильными антителами может привести к ложному изолированному повышению уровня ТТГ, поскольку ТТГ теперь измеряется чувствительными иммунометрическими" сэндвич-анализами " третьего поколения с захватом и обнаружением антител. Наиболее типичным гетерофильным антителом, которое вмешивается в анализ ТТГ, является антитело человека к мышам.
При низком уровне тиреотропного гормона первичным диагнозом является гипертиреоз. Однако пациенты, получающие лечение тироксином, могут иметь низкие уровни, например, при раке щитовидной железы. Если клиническая картина соответствует гипотиреозу, врач должен рассмотреть вторичный гипотиреоз, и наиболее надежным тестом для подтверждения этого диагноза является низкий уровень Т4, поскольку уровень ТТГ может быть нормальным или повышенным из-за биологически активной изоформы ТТГ. Кроме того, пациенты, принимающие стероиды, аналоги дофамина и соматостатина, а также больные с эутиреоидным синдромом могут иметь низкий уровень ТТГ. В первом триместре беременности, когда уровень ХГЧ достигает пика, уровень ТТГ может быть низким, поскольку ХГЧ может задействовать рецептор ТТГ и активировать щитовидную железу, что может привести к гестационному гипертиреозу. Кроме того, ТТГ является важным скрининговым тестом у новорожденных для диагностики гипотиреоза и предотвращения таких осложнений, как интеллектуальные нарушения.
При использовании в сочетании с физическим обследованием и анамнезом уровень ТТГ может помочь определить причину гипотиреоза или гипертиреоза. Симптомы гипертиреоза включают повышенную скорость метаболизма, потерю веса, отрицательный азотный баланс, повышенную выработку тепла, чрезмерное потоотделение, повышенный сердечный выброс, одышку (одышку), тремор или мышечную слабость, экзофтальм и зоб. Когда пациент проявляет эти симптомы, снижение ТТГ будет свидетельствовать о подавлении обратной связи Т3 на передней доле мозга; в то время как повышенный уровень тиреотропного гормона будет свидетельствовать о дефекте в передней части гипофиза.
Клиническое значение тиреотропного гормона
Гипертиреоз может быть вызван болезнью Грейвса, при которой наблюдается повышенный тиреотропный иммуноглобулин [9], новообразование щитовидной железы (например, токсическая аденома), избыточная секреция ТТГ или экзогенный Т3 или Т4. Лечение этого заболевания должно включать пропилтиоурацил (который ингибирует фермент пероксидазы и синтез тиреоидных гормонов), тиреоидэктомию, радиойодинотерапию, разрушающую щитовидную железу, и бета-адреноблокаторы (вспомогательная терапия).[10]
Симптомы гипотиреоза включают снижение базальной скорости метаболизма, увеличение веса и азотистого баланса, снижение выработки тепла, чувствительности к холоду, снижение сердечного выброса, гиповентиляцию, вялость и умственную медлительность, опущенные веки, микседему, задержку роста, умственную отсталость у перинатальных пациентов и зоб. Когда пациент проявляет эти симптомы, повышенная ТТГ указывает на отрицательную обратную связь, если первичный дефект находится в щитовидной железе; в то время как пониженная ТТГ указывает на дефект в гипоталамусе или переднем гипофизе. Гипотиреоз может быть вызван тиреоидитом (аутоиммунный тиреоидит или тиреоидит Хашимото), хирургическим вмешательством при гипертиреозе, йододефиците, врожденном (кретинизме) или снижении ТТГ или тиреотропного гормона. Лечение этого заболевания должно включать замену гормонов щитовидной железы.
^Наверх