Вконтакте Одноклассники Фейсбук Гугл+ Английский Испанский Итальянский Русский Украинский

Реклама

Продольный анализ качества жизни, клинических, рентгенографических, эхокардиографических и лабораторных переменных у собак с доклинической дегенерацией митрального клапана, получающих пимобендан или плацебо: исследование EPIC


Продольный анализ качества жизни, клинических, рентгенографических, эхокардиографических и лабораторных переменных у собак с доклинической дегенерацией митрального клапана, получающих пимобендан или плацебо: исследование EPIC

Информация об авторах, проводивших исследование EPIC

Boswood A., Gordon S.G., Häggström J., Wess G., Stepien R.L., Oyama M.A., Keene B.W., Bonagura J., MacDonald K.A., Patteson M., Smith S., Fox P.R., Sanderson K., Woolley R., Szatmári V., Menaut P., Church W.M., O'Sullivan M.L., Jaudon J.P., Kresken J.G., Rush J., Barrett K.A., Rosenthal S.L., Saunders A.B., Ljungvall I., Deinert M., Bomassi E., Estrada A.H., Fernandez Del Palacio M.J., Moise N.S., Abbott J.A., Fujii Y., Spier A., Luethy M., Santilli R.A., Uechi M., Tidholm A., Schummer C., Watson P. Longitudinal Analysis of Quality of Life, Clinical, Radiographic, Echocardiographic, and Laboratory Variables in Dogs with Preclinical Myxomatous Mitral Valve Disease Receiving Pimobendan or Placebo: The EPIC Study. J Vet Intern Med. 2018 Jan;32(1):72-85

Абстракт (проспективное клиническое исследование EPIC)

ФОН: Изменения в клинических переменных, связанных с назначением пимобендана у собак с доклиническим миксоматозным митральным клапанным заболеванием (MMVD) и кардиомегалией, не описаны.

ЦЕЛИ: Изучить влияние пимобендана на клинические переменные и связь между изменением размера сердца и временем застойной сердечной недостаточности (ХСН) или связанной с сердечной смертью (CRD) у собак с миксоматозным митральным клапанным заболеванием и кардиомегалией. Чтобы определить, отличаются ли собаки, получающие пимобендан, от собак, получающих плацебо, в начале ХСН на фоне миксоматозной дегенерации митрального клапана.

ЖИВОТНЫЕ: Триста пятьдесят четыре собаки с миксоматозным митральным клапанным заболеванием и кардиомегалией.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ: Перспективное слепое исследование с собаками, больными дегенерацией створок митрального клапана, рандомизированное (соотношение 1: 1), к пимобендану (0,4-0,6 мг / кг / сут) или плацебо. Клинические, лабораторные и сердечные переменные в обеих группах измерялись и сравнивались в разные моменты времени (35-й день и начало ХСН) и в течение продолжительности исследования. Были изучены связи между краткосрочными изменениями в показателях эхокардиографии и временем до ХСН или внезапной сердечной смертью.

РЕЗУЛЬТАТЫ: На 35-й день размер сердца уменьшился в группе пимобендана: среднее изменение в (Δ) LVIDDN -0,06 (IQR: от -0,15 до +0,02), P <0,0001 и LA: Ao -0,08 (IQR: от -0,23 до +0,03 ), P <0,0001. Уменьшение размера сердца связано с увеличением времени до CHF или CRD. Соотношение опасности для увеличения ΔLVIDDN 0,1 было равно 1,26, P = 0,0003. Соотношение рисков для 0,1 увеличения ΔLA: Ao было 1,14, P = 0,0002. В начале CHF группы были схожи.

ВЫВОДЫ И КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ: Лечение пимобенданом уменьшает размер сердца. Уменьшенный размер сердца связан с улучшением результата. В начале ХСН собаки с дегенерацией створок митрального клапана, получавшие пимобендан, были неотличимы от тех, кто получал плацебо.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Кардиология; Сердечно-сосудистые; Эхокардиография; Endocardiosis; Сердечная недостаточность; Митральная регургитация, ЭПИК, эндокардиоз собак, исследование EPIC

Сокращения:

  1. 2D двумерный
  2. АЛТ-аланин-аминотрансфераза
  3. Площадь AUC под кривой
  4. Оценка состояния тела BCS
  5. BPM удары в минуту
  6. Застойная сердечная недостаточность ХСН
  7. Доверительные интервалы доверительного интервала
  8. CKCS Cavalier King Charles Spaniels
  9. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний
  10. ЭКГ ЭКГ
  11. EPIC Оценка эффекта пимобендана у собак с кардиомегалией, вызваной доклинической болезнью митрального клапана
  12. F самка
  13. Фракция сократимости FS%
  14. FS стерилизованная самка
  15. GPT глутамино-пируватная трансаминаза
  16. Коэффициент риска
  17. Интерквартильный диапазон IQR
  18. K + калий
  19. LA / Ao соотношение левого предсердия к аорте
  20. LVIDd внутренний диаметр левого желудочка в диастоле
  21. LVIDDN нормализованный внутренний диаметр левого желудочка в диастоле
  22. LVIDs внутренний диаметр левого желудочка в систоле
  23. LVIDSN нормализованный внутренний диаметр левого желудочка в систоле
  24. MC самец кастрированный
  25. M мужчина
  26. MMVD миксоматозный митральный клапан
  27. МР-митральная регургитация
  28. Na + натрий
  29. NA не возможно рассчитать
  30. гематокрит PCV
  31. PP за протокол
  32. Систолическое артериальное давление SAP
  33. Общая концентрация белка TPC
  34. Великобритания Великобритания
  35. США Соединенные Штаты Америки
  36. VHS позвоночная сумма сердца

«Оценка пимобендана у собак с кардиомегалией, вызванная доклиническим митральным клапанным заболеванием» (EPIC) Study 1, была многоцентровым, слепым, рандомизированным плацебо-контролируемым клиническим испытанием, оценивающим действие пимобендана на задержку появления клинических признаков у собак с сердечным увеличением вторичным по отношению к заболеванию миксоматозного митрального клапана (эндокардиоз). Основные результаты были опубликованы и продемонстрировали значительную пользу лечения при продлении времени до первичной конечной точки, которая была составной частью возникновения застойной сердечной недостаточности (ХСН) или сердечной смерти.1 Хотя положительные эффекты лечения собак с дегенерацией митрального клапана были ясны, ни один из продольных эффектов препарата по клиническим, рентгенологическим и эхокардиографическим показателям пока не сообщается у собак с доклинической миксоматозным митральным клапанным заболеванием.

Собаки с дегенерацией митрального клапана проходят различные стадии заболевания. На первом этапе заболевания (этап B1) у собак есть недостаточность митрального клапана, но нет признаков увеличения сердца. У тех собак, у которых развивается болезнь, размер сердца увеличивается вследствие левосторонней объемной перегрузки. Собаки с сердечным расширением, которые еще не развили признаков ХСН, считаются на стадии В2. Признаки ХСН развиваются у некоторых собак с миксоматозной дегенерацией митрального клапана, как правило, после периода, в течение которого сердце проходит постепенно более быстрое увеличение.3, 4, 5

Собаки с увеличенным размером сердца и с наиболее быстрыми темпами изменения размера сердца подвергаются наибольшему риску развития ХСН на фоне развития миксоматозной дегенерации створок митрального клапана 4, 5. Увеличение размера сердца у собак на всех стадиях является прогнозом повышенного риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. , 7, 8

Предыдущие исследования собак с кардиомегалией, вторичной по отношению к сердечным заболеваниям, продемонстрировали снижение размера сердца, связанное с введением пимобендана.9, 10, 11, 12 У доберманов с доклинической дилатационной кардиомиопатией (ДКМП), степень уменьшения размера сердца в ответ на введение пимобендана было предсказано снижением вероятности возникновения первичной конечной точки исследования, которая была составной частью ХСН на фоне дегенерации створок митрального клапана или связанной с сердечной смертью.11

Продольные эффекты лечения пимобенданом были описаны у собак со стадией C миксоматозного митрального клапанного заболевания 9, но не были зарегистрированы у собак со стадией B. Некоторые собаки показывают тонкие признаки, связанные с их сердечной недостаточностью, до появления явных признаков развития ХСН. Такие признаки могут включать в себя кашель, связанный с кардиомегалией, 13 непереносимость физических упражнений, увеличение скорости дыхания и снижение веса. В предыдущем проспективном исследовании не было описано изменение клинических признаков и других переменных в большой когорте собак по мере их продвижения из стадии B2 до стадии C дегенерации митрального клапана. Из собак, включенных в исследование EPIC, 135 подтвердили, что у них развился CHF на фоне дегенерации створок митрального клапана 1, и эта популяция позволяет нам охарактеризовать изменения, происходящие по мере продвижения собак с доклинической стадии заболевания, стадии B2 миксоматозной дегенерации створок митрального клапана, в CHF.

Целью данного исследования было исследование популяции собак со стадией B2 миксоматозным митральным клапанным заболеванием, влияние лечения пимобенданом на клинические, рентгенологические и эхокардиографические показатели как в краткосрочной, так и долгосрочной перспективе и были ли краткосрочные изменения в показателях эхокардиографии может предсказать время начала ХСН или смерти, связанной с сердечной недостаточностью из-за миксоматозной дегенерации митрального клапана. Кроме того, мы стремились описать большую группу собак по мере их продвижения со стадии B2 до стадии C пролапса митрального клапана с миксоматозной дегенерацией и определить, отличаются ли собаки, которые развивают CHF при приеме пимобендана, от тех, которые развивают CHF при приеме плацебо.

Материалы и методы

Пробный дизайн

Испытание EPIC было перспективным многоцентровым, слепым, рандомизированным, плацебо-контролируемым исследованием. Было опубликовано полное и подробное описание исследования 1.

Собаки - Критерии отбора больных эндокардиозом собак

Собаки имели право участвовать в исследовании при условии, что владелец получил информированное согласие.

Чтобы иметь право на включение, собаке должно быть 6 лет и старше, иметь массу тела ≥4,1 и ≤15 кг, иметь характерный систолический шум сердца от средней до высокой интенсивности (≥3/6 степень) с максимальная интенсивность над митральной областью, имеют эхокардиографические данные о продвинутой стадии миксоматозного митрального клапанного заболевания, определяемой как характерные клапанные поражения митрального клапана, митральная регургитация (МР) на цветной допплеровской эхокардиограмме и имеют эхокардиографические и рентгенографические данные о кардиомегалии, определяемые как левая предсердная-аортальное корневое соотношение (LA / Ao) ≥1.6, измеренное в виде коротких осей, 14 повышенный нормализованный внутренний диаметр левого желудочка в диастолу (LVIDDN) 15 ≥ 1,7 и кардиовертебральный индекс (VHS)> 10.5.16

Критерий исключения

Собаки были исключены из исследования, если у них было одно из следующих: известное клинически важное системное или другое заболевание, связанное с органами, которое, как ожидается, ограничивало бы продолжительность жизни собаки или требовало бы хронического применения сердечно-сосудистых препаратов, исключенных как часть испытания. Собаки с гипотиреозом могут быть включены, если следователь считает их клинически стабильными при лечении. Собаки, больные дегенерацией створок митрального клапана, с текущими или предыдущими свидетельствами кардиогенного отека легких, венозного застоя или обоих этих состояний, сердечной болезни, отличной от дегенерации митрального клапана, клинически значимых суправентрикулярных, желудочковых тахиаритмий или обоих (т. е. Требующих антиаритмического лечения) или свидетельств легочной гипертензии, которые считаются клинически значимыми (RV: градиент давления RA> 65 мм рт. ст.). Собаки с историей хронической или недавней администрации (> 14 дней продолжительности или в течение 30 дней с момента зачисления) любого исключенного лекарства были исключены. Собаки, которые были беременны или кормили грудью, не имели права на зачисление. В случае, если до поступления в исследование, если собака получила кратковременное лечение (менее 14 дней) с исключенным агентом, но больше не получала лечение и не получала его в течение 30 дней с момента зачисления, то собака имела право для включения.

Ранее были описаны детали учебных мест, рандомизация и ослепление, сопутствующее лечение и управление данными.1

Тестируемые препараты

Пимобендановые препараты вводили PO в целевой дозе 0,4-0,6 мг / кг / сут согласно зарегистрированным инструкциям на этикетках в большинстве стран, где продукт был лицензирован. Плацебо вводили аналогичным образом. Плацебо и настоящие таблетки и упаковочные контейнеры были визуально идентичны.

Расписание мероприятий

Перед включением для каждой собаки была взята история болезни. Затем собака с миксоматозной дегенерацией митрального клапана прошла физическое обследование, эхокардиографию, торакальную радиографию и рутинную гематологию и биохимию крови (проводилась в лабораториях, локальных для каждого исследователя) с минимальной базой данных, состоящей из объема упакованных клеток (PCV), аланинаминотрансферазы (ALT), глутаминовой пируватной трансаминазы (GPT), концентрации общего белка (TPC), креатинина, калия (K +) и натрия (Na +). Повторные экзамены были запланированы на 35-й день и примерно через 4 месяца после включения. После этого собаки планировали пересмотреть каждые 4 месяца. Подробная информация об экзаменах, которые были проведены при каждом посещении, приведена в таблице 1.

Таблица 1 Расписание процедур, проводимых животными с эндокардиозом, остающимися в популяции каждого протокола исследования на разных экзаменах

Расписание процедур, проводимых животными с эндокардиозом

а 4 месяца с 0-го дня и каждые 8 месяцев после этого.

b 8 месяцев с 0-го дня и каждые 8 месяцев после этого.

Клиническая оценка

При включении были отмечены характеристики собаки, такие как порода, возраст, пол и статус стерилизации. Вес тела, оценка состояния тела (БКС), температура прямой кишки и частота дыхания измерялись при каждом посещении.

Эхокардиография у собак с дегенерацией митрального клапана и клинически здоровых

Эхокардиография проводилась на необработанных собаках. Следующие измерения были взяты по крайней мере по 3 сердечным циклам, а среднее значение было записано следующим образом: LA / Ao, полученное из правого парастернального короткоосевого 2D-вида, как описано ранее 14, внутренний диаметр левого желудочка на концевой диастоле ( LVIDd) и внутреннего диаметра левого желудочка в концевой систоле (LVID), измеренной на эхокардиограмме M-режима, полученной из правого предвзятого короткого положения.17 Для получения фракции сокращения (FS%) у собак с дегенерацией створок митрального клапана использовались значения M-режима. Нормализованные размеры 15 рассчитывали по следующим формулам: нормализованный LVIDd (LVIDDN) = LVIDd (см) / (BW (кг)) в степени 0,294; нормализованный LVIDs (LVIDSN) = LVIDs (см) / (BW (кг)) в степени 0,315.

Торакальная радиография

Торакальную радиографию проводили при включении через 8 месяцев после включения и каждые 8 месяцев после этого до тех пор, пока собака оставалась в популяции протокола (ПП). Это также было выполнено в то время, когда у собаки считались признаки ХСН на фоне миксоматозной дегенерации створок митрального клапана. Для оценки грудной клетки использовались правые боковые и дорсовентральные доступы. Размер сердца у собак при эндокардиозе оценивали по методу VHS 9, а отек легких и скопление регистрировались, если считалось, присутствующим кардиологом.

Первичная конечная точка

Первичная конечная точка была составной частью развития левостороннего ХСН из-за дегенерации митрального клапана, подтвержденного комитетом конечной точки, эвтаназией по сердечной причине или смертью, предположительно имевшей сердечный характер. Первичной переменной результата исследования был период времени от включения до достижения первичной конечной точки.

Посещенные данные для посещения дня 35 были включены в анализ, при условии, что собака была повторно осмотрена между 28 и 42 днями (день 35 ± 7 дней) после начала лечения. Посещение данных для последующих посещений было включено в сопоставления между группами для каждого посещения, при условии, что визит состоялся в течение 30 дней после запланированной даты повторного рассмотрения.

Показатели качества жизни оценивались по исходной схеме с помощью системы подсчета баллов (таблица S1). После базовой оценки показателей качества жизни при каждом последующем визите владельцам было предложено набрать следующие характеристики по 5-балльной шкале (Таблица 2): аппетит, поведение, переносимость упражнений, обморок, дыхательные усилия, кашель и ночная одышка /кашель.

Таблица 2 - Ординальная система подсчета очков, используемая для наблюдений за качеством жизни; аппетит, поведение, переносимость физической нагрузки, обморок, дыхательные усилия, кашель и ночная одышка / кашель

Ординальная система подсчета очков, используемая для наблюдений за качеством жизни

Владельцам также было предложено измерить нормальное дыхания перед каждым повторным осмотром, и был отмечен средний уровень респираторности в течение этого периода. Инструкция была предоставлена владельцам, которым было рекомендовано подсчитать скорость дыхания в течение одной минуты в течение недели перед каждым повторным экзаменом. В идеале это выполнялось в течение нескольких дней, и среднее значение полученных измерений регистрировалось как одно значение при соответствующем посещении.

Статистические методы

Любая собака с дегенерацией створок митрального клапана в популяции исследования, которая, как было подтверждено, выполнила все критерии включения (и ни один из критериев исключения) не была включена в популяцию ПП до тех пор, пока не произошло одно из следующих событий: собака достигла первичной конечной точки, собака подвергалась цензурированию из первичного анализа конечных точек из-за появления события, которое препятствовало продолжению в этой популяции, или конец исследования был достигнут. Все анализы, описанные здесь, проводились на собаках, которые оставались в популяции ПП.

Для непрерывных переменных, которые были измерены как на базовом, так и на 35-м днях, переменная «изменение от базовой линии» была создана путем вычитания значения, полученного на исходном уровне, со значения дня 35.

Для каждой собаки, для которой были проведены какие-либо клинические или рентгенографические непрерывные переменные (например, масса тела, температура ректальной кишки, частота дыхания, измеряемая пользователем частота дыхания, частота сердечных сокращений и частота VHS), по крайней мере, один дополнительный визит после базовой оценки ( 2 раза после базовой линии для измеряемой пользователем частоты дыхания), кривая была построена путем построения каждой точки данных на графике с единицей измерения по вертикальной оси и времени на горизонтальной оси. Была рассчитана площадь под кривой (AUC), усредненная для количества дней между первым и последним наблюдением, таким образом давая среднее значение для этой переменной, которая включала все сделанные наблюдения и не зависела от продолжительности времени, в течение которого собака оставалась в исследование. Затем эти суммарные значения сравнивались между группами лечения.

Для сравнения характеристик качества жизни между группами собак с дегенерацией митрального клапана при определенных посещениях собаки в каждой группе были классифицированы по порядковой шкале, которые должны быть улучшены (+1), неизменены (0) или ухудшены (-1) (таблица 2).

Для ординальных переменных, измеренных в одном и том же масштабе в начале и во всех последующих посещениях (т. е. БКС, интенсивность сердечного шума и класс болезни сердца), собак классифицировали как увеличивавшиеся (+1), оставались неизменными (0) или уменьшались (- 1).

Междугрупповые сравнения изменения порядковых переменных проводились в каждом запланированном визите до посещения, в котором осталось менее 50% собак в каждой группе.

Для всех непрерывных и порядковых переменных между группами были проведены тесты Манна-Уитни. Для внутригрупповых парных сравнений всех порядковых и непрерывных переменных использовался критерий ранжированных рангов Уилкоксона.

Результаты многофакторного анализа пропорциональных рисков Кокса, анализирующие связь между лечением и клиническими изменениями, измеренными в начале исследования и временем до первичной конечной точки, были описаны в этой популяции.1 В этом продольном анализе эффекты изменения эхокардиографических переменных во времени к первичной конечной точке была исследована с помощью многофакторного анализа пропорциональных рисков Кокса. Для каждой из 4-х эхокардиографических переменных были построены отдельные многопараметрические модели; LVIDDN, LVIDSN, LA / Ao и FS%. В каждой модели исходное значение переменной, изменение от базовой линии на 35-й день и эффект лечения собак с дегенерацией створок митрального клапана были введены в качестве объясняющих переменных. Зависимая переменная имела время для первичной конечной точки. Для каждой модели все собаки в популяции ПП, для которых были получены парные наблюдения для получения значения для изменения от базовой линии на 35-й день, были введены в каждый анализ. Собаки, покидающие население ПП по причинам, отличным от достижения первичной конечной точки, подвергались цензурированию во время ухода из исследования. Переменные, введенные в каждую многовариантную модель, оценивались на коллинеарность с другими переменными в одной и той же модели и обеспечивали соблюдение пропорциональных опасностей и допусков линейности.

Порог значимости определялся как P <0,05. Все анализы были двухсторонними. Статистический анализ проводился с использованием имеющейся в продаже программной программы. b

Результаты

На диаграмме показана диаграмма потока, в которой показано количество собак в популяции ПП в каждой группе в разные моменты времени и количество собак, достигающих первичной конечной точки.

Рисунок 1. Блок-схема, иллюстрирующая рандомизацию 360 собак с эндокардиозом в исследовании, количество собак, достигающих различных компонентов первичной конечной точки в каждой группе лечения, и количество собак в каждой группе лечения, оставшихся в популяции по протоколу при разных запланированных посещениях , PP, за протокол; CHF, застойной сердечной недостаточности.

Блок-схема, иллюстрирующая рандомизацию 360 собак с эндокардиозом в исследовании

Соответствующие базовые характеристики 2 групп лечения приведены в таблице 3.

Таблица 3 Исходные характеристики 2 групп лечения в популяции по протоколу

Исходные характеристики 2 групп лечения в популяции по протоколу

ALT, аланинаминотрансфераза; БКС, оценка состояния тела; BPM, удары в минуту; CKCS, Cavalier King Charles Spaniels; F, женщина; ФС, женщины стерилизованы; FS%, дробное сокращение; GPT, глутамино-пируватная трансаминаза; K +, концентрация калия; LA / Ao, соотношение левого предсердия к аорте; LVIDd, внутренний диаметр левого желудочка в диастоле; LVIDDN, нормализованный внутренний диаметр левого желудочка в диастоле; LVIDs, внутренний диаметр левого желудочка в систоле; LVIDSN, нормализованный внутренний диаметр левого желудочка в систоле; M, мужчина; MN, мужской кастрированный; Na +, концентрация натрия; PCV, объем упакованных ячеек; TPC, общая концентрация белка; VHS, кардиовертебральный индекс.

Непрерывные переменные сообщаются как медиана (межквартильный диапазон). Категориальные переменные указываются как число (%).

Сравнение на 35-й день

Сравнение между группами показателей качества жизни, которые были восприняты владельцами на 35-й день, показало, что группы пимобендана и плацебо существенно не изменились по мере изменения любого из параметров качества жизни (таблица 4). Внутригрупповых сравнениях в группе пимобендана было значительно улучшено качество жизни: аппетит, поведение, переносимость упражнений и кашель (таблица 4). В группе плацебо также значительно улучшились оценки восприятия владельцем поведения и толерантности к физической нагрузке (таблица 4).

Таблица 4 - Внутригрупповые сопоставления и межгрупповые неспаренные сравнения изменения от базового уровня до дня 35 различных показателей качества жизни и физического обследования

Внутригрупповые сопоставления и межгрупповые неспаренные сравнения изменения от базового уровня до дня 35

Все значения P, выделенные жирным шрифтом, <0,05.

Для физического осмотра, диагностической визуализации и лабораторных переменных (таблица 5) в группе пимобендана наблюдалось значительное снижение ЛВИДД, LA / Ao, LVIDSN, концентрация Na + в плазме и креатинин. Значительное увеличение FS% произошло в группе пимобендана. В группе плацебо единственным существенным изменением было снижение LA / Ao. Межгрупповые сравнения изменений показали значительно большее изменение FS% в группе пимобендана и большее снижение LVIDDN, LA / Ao и LVIDSN в группе пимобендана (рис. 2a-d).

Рисунок 2. Четыре диаграммы, иллюстрирующие абсолютные значения изменения четырех различных эхокардиографических переменных между исходным уровнем и днем 35 в двух разных группах лечения собак с эндокардиозом для (А) фракционного сокращения, (В) нормализованный внутренний диаметр левого желудочка в диастоле, (С) левое предсердие -а-аорты и (D) нормализованный внутренний диаметр левого желудочка в систолу.

эхокардиографических переменных между исходным уровнем и днем 35

Жирная горизонтальная линия указывает медианное изменение, коробки простираются от 25-го до 75-го процентиля. Усы простираются от 2,5-го до 97,5-го процентиля. Значения P для сравнения между группами с помощью теста Манна-Уитни. Δ, изменение; FS%, дробное сокращение; LA / Ao, соотношение левого предсердия к аорте; LVIDDN, нормализованный внутренний диаметр левого желудочка в диастолу; LVIDSN, нормализованный внутренний диаметр левого желудочка в систолу.

Таблица 5. Внутригрупповые парные сравнения и межгрупповые неспаренные сравнения изменения от базовой линии до 35 дня физического обследования, эхокардиографических и лабораторных переменных у собак с дегенерацией митрального клапана

Внутригрупповые парные сравнения и межгрупповые неспаренные сравнения изменения от базовой линии

ALT, аланинаминотрансфераза; BPM, удары в минуту; FS%, дробное сокращение; GPT, глутамино-пируватная трансаминаза; K +, концентрация калия; LA / Ao, соотношение левого предсердия к аорте; LVIDDN, нормализованный внутренний диаметр левого желудочка в диастоле; LVIDSN, нормализованный внутренний диаметр левого желудочка в систоле; Na +, концентрация натрия; PCV, объем упакованных ячеек; TPC, общая концентрация белка; VHS, сумма сердца позвонков.

Все значения P, выделенные жирным шрифтом, <0,05.

Прогностическая ценность изменений LVIDDN, LA / Ao, LVIDSN и FS% у собак с миксоматозной дегенерацией створок митрального клапана между базовым уровнем и днем 35 (многофакторный анализ непропорциональных рисков Кокса)

Изменения в показателях эхокардиографии между исходным уровнем и днем 35 были достоверно предсказаны для результатов во всех многопараметрических моделях, за исключением изменений в FS% (таблица 6). Соотношение рисков (HR) для лечебного эффекта оставалось сравнительно постоянным и значительным во всех моделях, за исключением многофакторного анализа, включая LVIDSN и изменения в LVIDSN, где наблюдаемый эффект лечения, по-видимому, уменьшался (и уже не был значительным). 4 многопараметрические модели пропорциональных рисков Кокса суммированы в таблице 6. (Лесной график для каждой модели показан на рис. S1a-d.) Пропорциональные опасности и допущения о линейности не были нарушены, и никакая пара переменных, введенных в одну и ту же модель, не показала неприемлемости коллинеарности.

Таблица 6. Многовариантные модели пропорциональных рисков Кокса, изучающие эффект лечения собак с пролапсом митрального клапана на фоне миксоматозной дегенерации, изменение эхокардиографической переменной и значение той же самой переменной, записанной в исходное время во времени, до первичной конечной точки, построенной для 4-х эхокардиографических переменных; LVIDDN, LA / Ao, LVIDSN и FS%

лечения собак с пролапсом митрального клапана на фоне миксоматозной дегенерации

Все значения P, выделенные жирным шрифтом, <0,05.

Эффект лечения собак с дегенерацией митрального клапана во времени АУК, скорректированные на количество дней в исследовании для: массы тела, температуры ректальной кишки, частоты дыхания, частоты дыхания, измеряемой владельцем, частоты сердечных сокращений и VHS для каждой исследовательской группы, суммируются и сравниваются между группами в таблице 7. Средние AUC с поправкой на количество дней в исследовании для частоты дыхания, частоты сердечных сокращений и VHS были значительно ниже в группе, получавшей пимобендан.

Таблица 7 Сравнение между группами областей под кривой, усредненными по количеству дней в исследовании для каждой собаки для тех непрерывных переменных, которые были зарегистрированы регулярно в течение периода мониторинга и, по крайней мере, в 2 раза

Сравнение между группами областей под кривой, усредненными по количеству дней в исследовании для каждой собаки для тех непрерывных переменных

Все значения P, выделенные жирным шрифтом, <0,05.

Не было выявлено последовательных различий между группами лечения по показателям качества жизни, изменения интенсивности сердечного шума, изменений в стадии сердечных заболеваний и изменений в БКС, когда их сравнивали при каждом посещении до запланированного визита через 24 месяца, хотя сердечная недостаточность оценка была хуже через 20 месяцев, а показатель респираторных усилий был хуже на 24 месяца в группе плацебо (таблица S2).

Сравнение групп в начале CHF из-за дегенерации митрального клапана

В начале ХСН не было выявлено существенных различий между группами лечения при любом физическом осмотре, диагностической визуализации или лабораторных переменных (Таблица 8). Для всех собак, которые продолжали развивать ХСН, за исключением сыворотки Na +, K + и PCV произошло значительное изменение от базовой линии до начала ХСН как в группе пимобендана, так и в группе плацебо во всей непрерывной клинической, диагностической визуализации и лабораторных переменных. Величина изменения от базового уровня этих переменных для собак обеих групп в совокупности приведена в таблице 9. Аналогичным образом, в их оценке наблюдалось значительное ухудшение качества жизненных переменных, БКС и интенсивности сердечного шума, поскольку все собаки прогрессировали от базовой линии до CHF (таблица 10). Только разница в изменении толерантности к физической нагрузке существенно различалась между группами, причем большее количество собак в группе пимобендана испытывало ухудшение толерантности к физической нагрузке в начале ХСН (таблица 10).

Таблица 8 Значения физического осмотра, диагностической визуализации и лабораторных переменных для тех собак, у которых развилась застойная сердечная недостаточность, измеренная во время наступления сердечной недостаточности, суммирована для 2 групп лечения

Значения физического осмотра, диагностической визуализации и лабораторных переменных для тех собак, у которых развилась застойная сердечная недостаточность

ALT, аланинаминотрансфераза; BPM, удары в минуту; FS%, дробное сокращение; GPT, глутамино-пируватная трансаминаза; K +, концентрация калия; LA / Ao, соотношение левого предсердия к аорте; LVIDDN, нормализованный внутренний диаметр левого желудочка в диастоле; LVIDSN, нормализованный внутренний диаметр левого желудочка в систоле; Na +, концентрация натрия; PCV, объем упакованных ячеек; TPC, общая концентрация белка; VHS, сумма сердца позвонков.

Таблица 9 Переход от базовой линии к началу сердечной недостаточности для значений физического обследования, диагностической визуализации и лабораторных переменных для тех собак, у которых развилась застойная сердечная недостаточность, суммированная для населения в целом

Переход от базовой линии к началу сердечной недостаточности для значений физического обследования

ALT, аланинаминотрансфераза; BPM, удары в минуту; FS%, фракция сокращения; GPT, глутамино-пируватная трансаминаза; K +, концентрация калия; LA / Ao, соотношение левого предсердия к аорте; LVIDDN, нормализованный внутренний диаметр левого желудочка в диастоле; LVIDSN, нормализованный внутренний диаметр левого желудочка в систоле; Na +, концентрация натрия; PCV, объем упакованных ячеек; TPC, общая концентрация белка; VHS, кардиовертебральный индекс.

Все значения P, выделенные жирным шрифтом, <0,05.

Таблица 10 Резюме количества собак с дегенерацией митрального клапана в каждой группе, которые испытали изменение в различных клинических переменных во время возникновения застойной сердечной недостаточности

Резюме количества собак с дегенерацией митрального клапана в каждой группе

Значения P для парных сравнений с теми же характеристиками, которые были зарегистрированы у одних и тех же собак в базовой линии, приведены в предпоследнем столбце. Все значения P, выделенные жирным шрифтом, <0,05.

Обсуждение

Наше исследование продемонстрировало ряд изменений у собак с доклиническим миксоматозным митральным клапанным заболеванием -пимобенданом, которые отличаются от тех, которые встречаются у собак, получающих плацебо. В течение первого месяца лечения собаки в группе пимобендана продемонстрировали значительное снижение в 3 измерениях размера сердца. Степень уменьшения размера сердца у собак с эндокардиозом была предсказанием результата с более значительным уменьшением размера сердца, связанным с продлением времени до первичной конечной точки исследования. Размер сердца был в среднем ниже на время исследования для собак в группе пимобендана по сравнению с группой в группе плацебо. Качество жизни было воспринято владельцами для улучшения после 1 месяца лечения как для группы плацебо, так и для пимобенданов. В начале ХСН собаки, получавшие пимобендан, были неотличимы от тех, кто получал плацебо, и у обеих групп были большие сердца и ухудшение качества жизни по сравнению с исходными.

Уменьшение размера сердца у собак с дегенерацией митрального клапана 9, 10, 12 и DCM11, которым назначали пимобендан. В более ранних исследованиях оценивался эффект инициирования пимобендана на размер сердца собак после наступления сердечной недостаточности у собак с миксоматозным митральным клапанным заболеванием. Поэтому это первое исследование, в котором показано влияние пимобендана на уменьшение размера сердца собак с миксоматозным митральным клапанным заболеванием и увеличением сердца до появления клинических признаков. Снижение размера сердца было выявлено тремя различными показателями: LVIDDN, LVIDSN и LA / Ao. Аналогичные изменения в диаметре левого желудочка были показаны у доберманов с доклиническим DCM.11. Было также увеличение количества FS% собак, получавших пимобендан. Небольшое, но значительное уменьшение размера левого предсердия (LA / Ao) также наблюдалось в группе плацебо. Одним из возможных объяснений этого может быть «регрессия к среднему». Регрессия к среднему может произойти, когда клиническое измерение должно превышать пороговое значение для того, чтобы пациент мог быть завербован в исследование.19 Пациенты с «истинными» значениями для измерения чуть ниже порога, но ошибочно высокое измерение во время скрининга вступит в исследование, тогда как те, у которых истинные значения чуть выше порога с ошибочно низким измерением, не будут. При втором измерении, несмотря на то, что «истинное» значение не изменилось, если сделанное измерение больше отражает истинное измерение, оно, по-видимому, упало или «перешло в среднее». В этом случае, поскольку LA / Ao был один из наиболее строгих критериев входа, регрессия к среднему у некоторых набранных пациентов заставляет казаться, что ценность упала в группе плацебо. Важно отметить, что уменьшение размера левого предсердия у собак с дегенерацией створок митрального клапана было значительно выше в группе пимобендана по сравнению с группой плацебо (медиана -0,08 по сравнению с -0,027), что свидетельствует о реальном эффекте лечения, а также о любых изменениях, связанных с изменением измерения.

Изменение эхокардиографических переменных на 35-й день (± 7 дней) было связано с исходом. У тех собак, у которых было большее снижение в LA / Ao, LVIDDN и LVIDSN, как правило, были более длительные периоды, прежде чем они достигли первичной конечной точки исследования. Этот эффект не зависел от эффекта применения пимобендана у собак с эндокардиозом, как показано многовариантными анализами, в которых изменение эхокардиографической переменной было значительно связано с результатом, даже когда эффект пимобендана был включен в модель. Например, увеличение на 0,1 единицы в LA / Ao увеличило риск достижения первичной конечной точки на 14% (HR = 1,14). Сокращение LA / Ao на 0,1 единицы уменьшило риск до 100 / 1,14%, то есть 87,7%, что представляет собой снижение риска на 12,3%. Когда изменение систолического диаметра было включено в многопараметрическую модель, оно, по-видимому, в наибольшей степени уменьшало эффект применения пимобендана, делая его несущественным (HR 0.71 [95% ДИ 0,51-1,00] Р = 0,051). Такое же явление наблюдалось в исследовании PROTECT 11, где при многопараметрическом анализе включение изменения систолического диаметра привело к расширению 95% ДИ для оценки эффекта лечения, приводящего к незначительной Р-ценности для лечебного эффекта , Это может указывать на то, что изменение систолического диаметра является «промежуточной переменной» 20 и, следовательно, по каузальному пути, посредством которого пимобендан опосредует его благоприятный эффект на результат. Введение пимобендана приводит к уменьшению систолического диаметра. Если уменьшение систолического диаметра является одним из основных способов, с помощью которого пимобендан опосредует его благоприятный эффект (т. Е. Он вмешивается в «причинный путь»), как только уменьшение систолического диаметра учитывается в многопараметрическом анализе, связь между лечением и результат уже не проявляется. Эти данные добавляют дополнительный вес к существующей литературе, которая предполагает, что, по крайней мере частично, преимущество лечения пимобенданом в собачьей болезни сердца опосредуется за счет уменьшения размера сердца, которое оно вызывает. Это предположение о потенциальном механизме действия у собак с дегенерацией митрального клапана и МР подтверждается экспериментальными данными у собак с индуцированным МР, которые предполагают, что уменьшенный размер сердца и усиленная сократительная функция связаны с уменьшением области митрального регургитационного отверстия и, следовательно, уменьшением MR.21, 22

Наблюдаемое уменьшение размера сердца у животных с дегенерацией створок митрального клапана, по-видимому, сохранялось в течение всего исследования со средним размером сердца, как указано AUC для VHS, у собак в группе пимобендана было меньше по сравнению с собаками в группе плацебо.

Изменения в показателях качества жизни существенно не различались между группами на 35-й день. Несмотря на то, что было 2 качества жизни, аппетит и кашель, которые, как представляется, значительно улучшились в группе пимобендана, а не группе плацебо, сравнения между группами не выявляют значительные различия между группами. Кажется, что обе группы продемонстрировали весьма значительную (P <0,0001) улучшение поведения и физическую нагрузку на 35-й день, однако разница между группами была незначительной. Эти наблюдаемые изменения предполагают возможный «эффект плацебо», когда владельцы воспринимают улучшение у своих собак с миксоматозной дегенерацией створок митрального клапана, потому что считают, что получают лекарство. Это наблюдение подчеркивает важность включения группы плацебо в клинические испытания, в которых субъективные суждения принимаются в отношении ответов на лечение. Почти все собаки, набранные в исследование, были восприняты их владельцами как нормальные во время входа в исследование; например, 96% владельцев оценили переносимость своих собак как хорошие или очень хорошие при поступлении в исследование. Поэтому было бы менее вероятно, что можно было бы показать разницу в улучшении между группами, учитывая, что собаки не считались показавшими клинические признаки вследствие их болезни. Отсутствие различий между группами также может быть отражением относительно грубых способов оценки качества показателей жизни, которые использовались, по сравнению с проверенными инструментами, такими как показатель FETCH.23

Две клинические переменные, которые, как было замечено, были ниже в группе пимобендана по сравнению с группой плацебо в течение продолжительности исследования методом AUC, были частотой сердечных сокращений при физическом обследовании и измеренной по уровню отдыха респираторной нормой. Медианная AUC с задержкой дыхательной скорости составляла 2 вдоха в минуту ниже в группе пимобендана, а медиана AUC сердечного ритма была 6 ударов в минуту ниже. Учитывая, что более высокая частота сердечных сокращений и более высокий уровень респираторной реакции, как правило, связаны с более продвинутой стадией дегенерацией митрального клапана 6 и началом ХСН, 24 более низкие показатели у собак, получавших пимобендан, могут свидетельствовать об улучшенной стабильности этих собак, хотя они считались доклинических во время вербовки в суд.

Величина различий, наблюдаемых в частоте сердечных сокращений, сохранении частоты дыхания и VHS между группами в результате лечения, была значительно меньше наблюдаемой изменчивости среди населения. Например, IQR для частоты сердечных сокращений у населения в целом на исходном уровне составлял 30 ударов в минуту, тогда как разница, наблюдаемая между медианными для AUC, наблюдаемыми в 2 группах лечения, составляла всего 6 ударов в минуту. Таким образом, изменения не были достаточно глубокими, чтобы можно было проводить дискриминацию в группах лечения или действовать как надежные показатели ответа на лечение у отдельных собак. Аналогично, хотя разница, наблюдаемая между группами в изменении эхокардиографических переменных на 35-й день, статистически значима, величина абсолютных изменений была относительно небольшой (медианное изменение составляло <7% от средних значений базовой линии). Внутригрупповая изменчивость измеренных изменений была относительно большой у собак с эндокардиозом, и величина изменений в 2 группах значительно перекрывалась (рис. 2). Это означает, что отдельные собаки на пимобендане не могут быть надежно отделяются от таковых на плацебо на основании наблюдаемых изменений.

Не все собаки, набранные в исследование EPIC, продолжили разработку CHF; однако относительно большое количество собак (всего 135), которые развивали ХСН, дает нам возможность описать изменения, которые происходят в ряде клинических, рентгенографических и эхокардиографических переменных, поскольку собаки развивают сердечную недостаточность. В частности, у нас есть парные наблюдения у собак, полученных в начале и во время начала ХСН. Примечательно, что 2 группы лечения существенно не отличались ни по одной из измеренных характеристик в начале ХСН; среди других характеристик, размер сердца, частота сердечных сокращений и частота дыхания были очень похожими в обеих группах в то время. Аналогичный размер сердца, наблюдаемый в обеих группах, указывает на то, что в начале ХСН размер сердца у собак, получавших пимобендан, увеличился до уровня, сопоставимого с уровнем, наблюдаемым в группе плацебо, несмотря на то, что в среднем он был ниже в течение всего периода как определено в сравнении AUC VHS. Если у собаки с эндокардиозом есть критический размер сердца, который, когда он достигнут, вероятно, будет связан с развитием признаков ХСН, возможно, что уменьшение размера сердца в начале лечения является одним из способов, с помощью которых пимобендан задерживает начало от CHF. Из основных результатов исследования EPIC мы знаем, что собаки, получающие пимобендан, занимают больше времени, чтобы развить ХСН на фоне миксоматозной дегенерации митрального клапана, что может снова утверждать, что уменьшение размера сердца является одним из основных способов опосредования этого эффекта.

Наш анализ также показал, что у собак с дегенерацией створок митрального клапана развивается ряд клинических и качественных переменных жизни, так как они развивают ХСН. В популяции собак, у которых развился ХСН, снизилась масса тела и ректальная температура. Некоторые из биохимических переменных также изменились с увеличением креатинина и ALT (хотя медиана изменение креатинина было нулевым) и общий белок уменьшался. Не наблюдалось изменений концентрации электролита или PCV.

Как и следовало ожидать, показатели качества жизни, измеренные повсеместно, свидетельствовали об ухудшении в начале ХСН только с изменением толерантности к физической нагрузке, отличающимся между группами (с большим количеством собак-пимобенданов, свидетельствующих об ухудшении). Также наблюдалось снижение БКС и увеличение интенсивности шума в обеих группах.

Ограничения

Анализы, описанные в этом исследовании, представляют собой разведочный анализ продольных данных, полученных от собак в рандомизированном клиническом исследовании. Они не относятся непосредственно к первичной гипотезе первоначального исследования и поэтому должны рассматриваться как генерирование гипотез. Статистический анализ не корректируется для множественных сравнений, и поэтому значения P, близкие к порогу значимости, следует интерпретировать с осторожностью. Для многих из наиболее важных выводов исследования, например, уменьшения размера сердца через 35 дней, значения Р, связанные с сравнениями, составляют <0,0001 и поэтому очень маловероятны для представления статистической ошибки типа I.

Сравнение групп в продольных исследованиях является сложным, особенно когда скорость, с которой пациенты покидают эти группы, является неравной, не случайной и потенциально связанной с тем, что измеряется. 25 Например, собаки с пролапсом митрального клапана и миксоматозной дегенерацией с более крупными сердцами, скорее всего, отсутствуют у ПП потому что они достигли первичной конечной точки исследования. Это неравное время, затрачиваемое на исследование и неравное количество наблюдений в 2 группах, может быть частично компенсировано такими методами, как метод AUC, который мы используем.18 Этот метод, скорее всего, будет подходящим для использования с непрерывными переменными, где значения могут быть осмысленно осредненными. Когда сравниваются такие переменные, как качество жизни, которые мы записывали, такой метод, вероятно, не подходит. Сравнение групп собак с дегенерацией створок митрального клапана при индивидуальных посещениях является проблематичным, потому что меньшее количество животных будет оставлено в группе, которая будет быстрее соответствовать первичной конечной точке исследования (в этом исследовании группа плацебо). Это означает, что после определенного момента исследования те животные, которые остаются, вероятно, будут в некотором роде исключительными, а не репрезентативными для населения в целом. По этой причине мы не сравнивали качество жизненных переменных между группами через 24 месяца, когда в каждой группе оставалось менее 50% собак с миксоматозной дегенерацией митрального клапана.

Сравнение качества жизни между группами также сложно, потому что те собаки с низким качеством жизни, вероятно, покинули исследование, либо встретившись с первичным конечным пунктом, либо подвергся цензуре от населения ПП по другой причине. Эти типы событий, как правило, встречались раньше в группе, получавшей плацебо, что отразилось на результатах анализа первого события, который мы уже описали1, и указывается на меньшее количество собак, оставшихся в популяции ПП в группе плацебо. Таким образом, сопоставляемые популяции - это те, которые остаются в исследовании, которые продолжают иметь хорошее качество жизни, а различия между группами не наблюдаются, как это видно из таблицы S2. Как было признано выше, метод, который мы использовали для оценки качества жизни, был относительно нечувствительным, субъективным и неутвержденным инструментом, а также способствовал отсутствию наблюдаемых различий между группами. Признав эти недостатки в методе измерения, этот метод по-прежнему возможен для того, чтобы мы продемонстрировали явное ухудшение качества жизни, связанное с наступлением ХСН.

Выводы

У собак с доклинической миксоматозной дегенерации митрального клапана лечение пимобенданом приводит к меньшему размеру сердца как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе. Степень уменьшения размера сердца в краткосрочной перспективе является прогнозирующим результатом с более значительным уменьшением размера сердца, связанным с продлением времени до ХСН или смерти, связанной с сердечной недостаточностью. В частности, терапевтическая выгода от пимобендана, по-видимому, связана с уменьшением конечного систолического размера ЛЖ у собак с дегенерацией створок митрального клапана. Не было обнаружено последовательных различий между группами лечения в показателях качества жизни, как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе, как можно было бы ожидать при исследовании собак с доклинической болезнью, где ухудшение качества жизни часто означало достижение первичной конечной точки или приводило к цензурированию , в начале ХСН собаки, получавшие пимобендан, были неотличимы от тех, кто получал плацебо, демонстрируя явное свидетельство ухудшения качества жизни и значительных изменений в ряде клинических, диагностических изображений и лабораторных переменных.

Статья опубликована

Boswood A., Gordon S.G., Häggström J., Wess G., Stepien R.L., Oyama M.A., Keene B.W., Bonagura J., MacDonald K.A., Patteson M., Smith S., Fox P.R., Sanderson K., Woolley R., Szatmári V., Menaut P., Church W.M., O'Sullivan M.L., Jaudon J.P., Kresken J.G., Rush J., Barrett K.A., Rosenthal S.L., Saunders A.B., Ljungvall I., Deinert M., Bomassi E., Estrada A.H., Fernandez Del Palacio M.J., Moise N.S., Abbott J.A., Fujii Y., Spier A., Luethy M., Santilli R.A., Uechi M., Tidholm A., Schummer C., Watson P. Longitudinal Analysis of Quality of Life, Clinical, Radiographic, Echocardiographic, and Laboratory Variables in Dogs with Preclinical Myxomatous Mitral Valve Disease Receiving Pimobendan or Placebo: The EPIC Study. J Vet Intern Med. 2018 Jan;32(1):72-85

Литература (исследование ЭПИК)

  1. Boswood A, Haggstrom J, Gordon SG, et al. Effect of pimobendan in dogs with preclinical myxomatous mitral valve disease and cardiomegaly: the EPIC study‐a randomized clinical trial. J Vet Intern Med2016;30:1765–1779.
  2. Atkins C, Bonagura J, Ettinger S, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of canine chronic valvular heart disease. J Vet Intern Med 2009;23:1142–1150.
  3. Hezzell MJ, Boswood A, Moonarmart W, et al. Selected echocardiographic variables change more rapidly in dogs that die from myxomatous mitral valve disease. J Vet Cardiol 2012;14:269–279.
  4. Lord P, Hansson K, Kvart C, et al. Rate of change of heart size before congestive heart failure in dogs with mitral regurgitation. J Small Anim Pract 2010;51:210–218.
  5. Reynolds CA, Brown DC, Rush JE, et al. Prediction of first onset of congestive heart failure in dogs with degenerative mitral valve disease: the PREDICT cohort study. J Vet Cardiol 2012;14:193–202.
  6. Borgarelli M, Savarino P, Crosara S, et al. Survival characteristics and prognostic variables of dogs with mitral regurgitation attributable to myxomatous valve disease. J Vet Intern Med 2008;22:120–128.
  7. Haggstrom J, Boswood A, O'Grady M, et al. Effect of pimobendan or benazepril hydrochloride on survival times in dogs with congestive heart failure caused by naturally occurring myxomatous mitral valve disease: the QUEST study. J Vet Intern Med 2008;22:1124–1135.
  8. Moonarmart W, Boswood A, Luis Fuentes V, et al. N‐terminal pro B‐type natriuretic peptide and left ventricular diameter independently predict mortality in dogs with mitral valve disease. J Small Anim Pract2010;51:84–96.
  9. Haggstrom J, Boswood A, O'Grady M, et al. Longitudinal analysis of quality of life, clinical, radiographic, echocardiographic, and laboratory variables in dogs with myxomatous mitral valve disease receiving pimobendan or benazepril: the QUEST study. J Vet Intern Med 2013;27:1441–1451.
  10. Lombard CW, Jons O, Bussadori CM. Clinical efficacy of pimobendan versus benazepril for the treatment of acquired atrioventricular valvular disease in dogs. J Am Anim Hosp Assoc 2006;42:249–261.
  11. Summerfield NJ, Boswood A, O'Grady MR, et al. Efficacy of pimobendan in the prevention of congestive heart failure or sudden death in Doberman Pinschers with preclinical dilated cardiomyopathy (the PROTECT Study). J Vet Intern Med 2012;26:1337–1349.
  12. Woolley R, Smith P, Munro E, et al. Effects of treatment type on vertebral heart size in dogs with myxomatous mitral valve disease. Int J Appl Res Vet Med 2007;5:43–48.
  13. Ferasin L, Crews L, Biller DS, et al. Risk factors for coughing in dogs with naturally acquired myxomatous mitral valve disease. J Vet Intern Med 2013;27:286–292.
  14. Hansson K, Haggstrom J, Kvart C, et al. Left atrial to aortic root indices using two‐dimensional and M‐mode echocardiography in cavalier King Charles spaniels with and without left atrial enlargement. Vet Radiol Ultrasound 2002;43:568–575.
  15. Cornell CC, Kittleson MD, Della Torre P, et al. Allometric scaling of M‐mode cardiac measurements in normal adult dogs. J Vet Intern Med 2004;18:311–321.
  16. Hansson K, Haggstrom J, Kvart C, et al. Interobserver variability of vertebral heart size measurements in dogs with normal and enlarged hearts. Vet Radiol Ultrasound 2005;46:122–130.
  17. Thomas WP, Gaber CE, Jacobs GJ, et al. Recommendations for standards in transthoracic two‐dimensional echocardiography in the dog and cat. J Vet Intern Med 1993;7:247–252.
  18. Matthews JN, Altman DG, Campbell MJ, et al. Analysis of serial measurements in medical research. BMJ (Clinical research ed) 1990;300:230–235.
  19. Bland JM, Altman DG. Some examples of regression towards the mean. BMJ (Clinical research ed)1994;309:780.
  20. Katz MH. Setting up a multivariable analysis In: Multivariable Analysis, 3rd ed Cambridge: Cambridge University Press; 2011:93–117.
  21. Borgenhagen DM, Serur JR, Gorlin R, et al. Effects of left‐ventricular load and contractility on mitral regurgitant orifice size and flow in dog. Circulation 1977;56:106–113.
  22. Yoran C, Yellin EL, Becker RM, et al. Dynamic aspects of acute mitral regurgitation – effects of ventricular volume, pressure and contractility on the effective regurgitant orifice area. Circulation1979;60:170–176.
  23. Freeman LM, Rush JE, Farabaugh AE, et al. Development and evaluation of a questionnaire for assessing health‐related quality of life in dogs with cardiac disease. J Am Vet Med Assoc 2005;226:1864–1868.
  24. Schober KE, Hart TM, Stern JA, et al. Effects of treatment on respiratory rate, serum natriuretic peptide concentration, and Doppler echocardiographic indices of left ventricular filling pressure in dogs with congestive heart failure secondary to degenerative mitral valve disease and dilated cardiomyopathy. J Am Vet Med Assoc 2011;239:468–479.
  25. Lane P. Handling drop‐out in longitudinal clinical trials: a comparison of the LOCF and MMRM approaches. Pharm Stat 2008;7:93–106.

^Наверх

Полезно знать