Реклама

Ингибиторы Гонадотропинов (Физиология и Патология): Гонадотропин Ингибирующий Гормон (Роль в Организме Животных и Человека)

---

Введение

В 2000 году было показано, что неопознанный гипоталамический нейропептид , обнаруженный у перепелов, ингибирует высвобождение гормона гонадотропина, который исследователи позже назвали гонадотропин-ингибиторным гормоном (ГнИГ). Это было первое открытие гипоталамического нейропептида, который ингибирует высвобождение гонадотропина у любого позвоночного животного.

Физиология: Ингибиторы гонадотропинов

Этот гормон, что был одним из первых птичьих пептидов р-фомида (RFamide) (семьи нейропептидов, которые содержат Arg-The-NH2 и являющихся членами суперсемейства рецепторов с белком G), который блокирует и репродуктивное поведение, и гонадотропную функцию гипофиза (клетки в передней части гипофиза, синтезирующие ЛГ и ФСГ) у птиц и млекопитающих. Нейроны гонадотропин ингибирующего гормона локализуются в дорсомедиальном ядре и паравентрикулярном ядре гипоталамуса у млекопитающих. Рецептор ГнРГ147 - это рецептор ГнИГ, который экспрессируется как в гонадотропах, так и в нейронах гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Связываясь с рецептором ГнРГ147, ген оказывает свое ингибирующее действие как на гонадотропы, так и на нейроны ГнРГ.

Гонадотропин - ингибиторный гормон, относится к семейству связанных с Р-фамидом пептидов (РФП). Рецептор гонадотропин ингибирующего гормона - это G-белок - связанный рецептор 147 (ГнРГ147), который работает через белок Gai для ингибирования продукции циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) путем снижения внутриклеточных уровней цАМФ и активности протеинкиназы А, что приводит к ингибированию синтеза и высвобождения гонадотропиновых гормонов ФСГ и ЛГ.

Развитие учения о гонадотропин ингибирующем гормоне

В 2000 году группа исследователей выделила новый гипоталамический нейропептид, который работает путем ингибирования высвобождения гонадотропина, первоначально идентифицированного в гипоталамусе японской перепелки (Coturnix japonica). Исследователи назвали этот нейропептид гонадотропин-ингибиторным гормоном (ГнИГ). С тех пор дальнейшие исследования выявили его у многих позвоночных, млекопитающих и приматов, в том числе в гипоталамусе человека.

Задействованные системы органов

Концентрация ингибиторов гонадотропинов находится преимущественно в дорсомедиальном и паравентрикулярном ядре гипоталамуса. Эти нейроны ГнИГ проецируются на срединное возвышение гипоталамуса, чтобы контролировать переднюю функцию гипофиза. Помимо его воздействия на гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось для поддержания нормальной репродуктивной способности, ГИГ может также действовать непосредственно на гонады и другие эндокринные органы, такие как надпочечники и щитовидные железы, чтобы регулировать размножение.

Функция

Ниже перечислены функции ингибиторов гонадотропинов:

• Ингибирует секрецию гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) из переднего гипофиза;
• Подавляет размножение;
• Торможение развития половых желез;
• Регулятор стероидогенеза и гаметогенеза;
• Уменьшает амплитуду импульса ЛГ;
• Участвует в задержке полового созревания из-за дисбаланса в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН), гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси (ГГГ) и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси (ГГТ);
• Опосредует стресс-индуцированную репродуктивную дисфункцию.

Механизм

Ингибиторы гонадотропинов связываюся и стимулируют рецепторы ГнРГ147 для подавления образования аденилциклазы, которая в конечном итоге подавляет функцию гонадотропов. Ингибирующее воздействие ГнИГ на репродуктивную функцию в основном осуществляется на гипоталамо-гипофизарном уровне. Нейроны и гонадотропины гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) являются основными мишенями действия ГнИГ, основанного на взаимодействии и распределении рецептора ГнИГ. Помимо того, что он является отрицательным регулятором репродуктивного поведения и ингибирует гонадотропины, гонадотропин ингибирующий гормон также действует на кисспептины (группа пептидных фрагментов, кодируемых Ген KISS1 у человека). Кисспептины присутствуют в боковой преоптической области и дугообразном ядре гипоталамуса и играют роль в инициировании преовуляторного всплеска ГнРГ/лютеинизирующего гормона (ЛГ), который имеет решающее значение для овуляции. Кисспептины и гонадотропин ингибирующй гормон - это два нейропептида гипоталамуса. Они играют существенную роль в регуляции репродуктивной оси. Кисспептины являются стимуляторами репродуктивной оси, в то время как ГнИГ является тормозящим противником.

Исследования

Многочисленные исследования показали наличие ГиИГ у нескольких видов, включая приматов, позвоночных животных, млекопитающих и людей. С момента своего открытия гонадотропин ингибирующего гормона продвинул наши знания о гипоталамическом контроле и регуляции гонадотропных гормонов, репродуктивной физиологии и поведении, действуя на мозг и гипофиз. Недавние данные показывают, что ГнИГ может быть полезен при лечении эндометриоза, миомы матки, преждевременного полового созревания, рака молочной железы, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и рака предстательной железы, а также может функционировать в качестве контрацептива.

Клиническое значение

Уровни ЛГ и ФСГ:

• ГнИГ индуцирует значительное снижение экспрессии м-РНК ЛГ и ФСГ, что видно в исследованиях in vitro перепелиных птиц и кур. Как in vivo, так и in vitro исследования у птиц показывают, что ингибиторы гонадотропинов ингибируют синтез и высвобождение гонадотропинов. Поскольку ЛГ обычно стимулирует синтез и высвобождение тестостерона в клетках Лейдига, ГнИГ снижает концентрацию тестостерона в плазме крови во время развития, таким образом подавляя рост яичек. Кроме того, введение гонадотропин ингибирующего гормона индуцирует апоптоз в сперматоцитах, сперматогониях и клетках Сертоли. Снижение выживаемости этих клеток приводит к значительному уменьшению диаметра семенных канальцев.

Тиреоидные Гормоны-Опосредованная Регуляция ГнИГ:

• Гормоны щитовидной железы необходимы для роста тела, развития мозга, обмена веществ и правильного функционирования репродуктивной системы. Таким образом, дети с нарушениями щитовидной железы могут испытывать задержку в пубертатном развитии.

Ученые провели молекулярные исследования в попытке понять влияние гормона щитовидной железы на половое созревание. Нейроны ГнИГ в гипоталамусе экспрессируют тиреоидные рецепторы альфа (ТР-альфа) и бета (ТР-бета). Кроме того, предполагаемые элементы тиреоидного гормона-ответа присутствуют в области промотора гена гонадотропин ингибирующего гормона у мышей. Исследования показали, что дисфункция щитовидной железы изменяет экспрессию ГнИГ в гипоталамусе, индуцируя модификацию хроматина в области промотора ГнИГ у самок мышей через H3-ацетилирование и h3k9-триметилирование, которое индуцирует и подавляет экспрессию ГнИГ соответственно. Считается, что повышенный уровень тиреоидного гормона снижает экспрессию ингибиторов гонадотропинов, тогда как более низкий уровень тиреоидного гормона увеличивает экспрессию ГнИГ. Также было показано, что повышенные уровни тиреотропин-рилизинг гормона, гормона, высвобождаемого из гипоталамуса, который стимулирует переднюю часть гипофиза синтезировать тиреотропный гормон, при гипотиреозе индуцируют гиперпролактинемию и изменяют пульсирующую секрецию ГнРГ, что приводит к задержке полового созревания. В заключение следует отметить, что влияние аномальных уровней тиреоидных гормонов на половое созревание может быть опосредовано гнилостными гормонами.

Глюкокортикоид-Опосредованная Активация ГнИГ:

• Известно, что стресс подавляет репродуктивную функцию, опосредованную через гипоталамическую систему ингибиторов гонадотропинов. Исследования на птицах и млекопитающих показали, что ингибирующее действие стресса на репродуктивную функцию опосредуется высокими концентрациями циркулирующих глюкокортикоидов, действующих через рецептор ГЦ (ГР) и элемент ответа ГЦ (ГРИ) в области промотора ГнИГ. Чем выше уровень стресса, тем больше ГЦ-связанное ГР набирается для роста, таким образом повышая экспрессию генов. Из этих данных следует, что ГнИГ может выступать в качестве шлюзовой системы для воздействия стресса на репродуктивную ось в разное время года.

Литература

1. Ubuka T, Son YL, Tobari Y, Tsutsui K. Gonadotropin-inhibitory hormone action in the brain and pituitary. Front Endocrinol (Lausanne). 2012;3:148.
2. Tachibana T, Sato M, Takahashi H, Ukena K, Tsutsui K, Furuse M. Gonadotropin-inhibiting hormone stimulates feeding behavior in chicks. Brain Res. 2005 Jul 19;1050 (1-2): 94-100.
3. Tsutsui K, Bentley GE, Bedecarrats G, Osugi T, Ubuka T, Kriegsfeld LJ. Gonadotropin-inhibitory hormone (GnIH) and its control of central and peripheral reproductive function. Front Neuroendocrinol. 2010 Jul;31 (3):284-95.
4. Ubuka T, Son YL, Bentley GE, Millar RP, Tsutsui K. Gonadotropin-inhibitory hormone (GnIH), GnIH receptor and cell signaling. Gen. Comp. Endocrinol. 2013 Sep 01;190: 10-7.
5. Tsutsui K, Ubuka T, Bentley GE, Kriegsfeld LJ. Gonadotropin-inhibitory hormone (GnIH): discovery, progress and prospect. Gen. Comp. Endocrinol. 2012 Jul 01;177 (3):305-14.
6. Wahab F, Shahab M, Behr R. The involvement of gonadotropin inhibitory hormone and kisspeptin in the metabolic regulation of reproduction. J. Endocrinol. 2015 May;225 (2):R49-66.
7. Poling MC, Kauffman AS. Regulation and Function of RFRP-3 (GnIH) Neurons during Postnatal Development. Front Endocrinol (Lausanne). 2015;6:150.
8. Kiyohara M, Son YL, Tsutsui K. Involvement of gonadotropin-inhibitory hormone in pubertal disorders induced by thyroid status. Sci Rep. 2017 Apr 21;7(1):1042.
9. Kirby ED, Geraghty AC, Ubuka T, Bentley GE, Kaufer D. Stress increases putative gonadotropin inhibitory hormone and decreases luteinizing hormone in male rats. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2009 Jul 07;106 (27):11324-9.
10. Son YL, Ubuka T, Tsutsui K. Molecular Mechanisms of Gonadotropin-Inhibitory Hormone (GnIH) Actions in Target Cells and Regulation of GnIH Expression. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;10:110.
11. Tng EL. Kisspeptin signalling and its roles in humans. Singapore Med J. 2015 Dec;56(12):649-56.
12. Smith JT, Shahab M, Pereira A, Pau KY, Clarke IJ. Hypothalamic expression of KISS1 and gonadotropin inhibitory hormone genes during the menstrual cycle of a non-human primate. Biol. Reprod. 2010 Oct;83(4):568-77.
13. Iwasa T, Matsuzaki T, Yano K, Irahara M. Gonadotropin-Inhibitory Hormone Plays Roles in Stress-Induced Reproductive Dysfunction. Front Endocrinol (Lausanne). 2017;8:62.
14. Ubuka T, Ukena K, Sharp PJ, Bentley GE, Tsutsui K. Gonadotropin-inhibitory hormone inhibits gonadal development and maintenance by decreasing gonadotropin synthesis and release in male quail. Endocrinology. 2006 Mar;147(3):1187-94.

---

^Наверх

Полезно знать

• Холинорецепторы (физиология, патофизиология, локализация, расположение, блокада, функции). М- и Н- холинорецепторы - фармакологическая блокада холинэргических рецепторов
• Функции спинномозговой жидкости у животных и человека. Секреция и поддержание гомеостаза ликвора в организмы (физиология). Нарушения, связанные с секрецией, циркуляцией и отведением спинномозговой жидкости (патофизиология, патология, клиническое значения исследования ликвора при проведении люмбальной пункции)
• Рецепторы и синапсы к норадреналину (норэпинефрин). Норадренергическая система организма. На какие рецепторы действует норадреналин и адреналин?
• Система свертывания крови: Физиология, Патофизиология, Клиническое значение системы гемостаза
• Физиологические процессы опсонизации фагоцитоза. Опсонизация антителами и системой комплемента в организме животных и человека (физиология, патофизиология, реакция опсонизации)
• 5 Аспектов, Которые Необходимо Знать о Гормоноподобных Веществах (Физиология, Регуляция и Функции)
• 5 Фактов о Системе Микроциркуляции Организма (Строение, Система, Общие Понятия)
• Гормон гипофиза вазопрессин или антидиуретический гормон. Физиологическая роль в регуляции жизненных функций организма человека и животных