Рецепторы и синапсы к норадреналину (норэпинефрин). Норадренергическая система организма. На какие рецепторы действует норадреналин и адреналин?

Введение

Рецепторы к норадреналину и адреналину впервые идентифицированный в 1940-х годах шведским физиологом Ульфом фон Эйлером. Норадреналин, является нейротрансмиттером мозга, который играет важную роль в регуляции возбуждения, внимания, когнитивной функции и стрессовых реакций. Норадреналин также действует как периферический гормон как часть симпатической нервной системы в ответе «сражайся или беги».

Физиология норадреналина и норадренергетических синапсов

Норадренергическая система участвует в патогенезе некоторых значительных психоневрологических расстройств и является важной фармакологической мишенью при различных психиатрических, неврологических и сердечно-легочных расстройствах. Эта статья будет посвящена физиологии норадренергического синапса.

Норадреналин и адренэргические рецепторы на клеточном уровне

Тирозин является ароматической аминокислотой, которая может проникать через гематоэнцефалический барьер и транспортироваться в нейроны в пресинаптическом терминале, где он служит предшественником синтеза катехоламинов. Повышенный уровень тирозина в центральной нервной системе (ЦНС) вызывает выработку норадреналина и других катехоламинов. Шаги для синтеза норадреналина следующие:

Сначала тирозин гидроксилируется до дигидроксифенилаланина (ДОФА) с помощью тирозин гидроксилазы (стадия ограничения скорости).
Затем ДОФА декарбоксилируется декарбоксилазой L-аминокислоты с образованием дофамина. Дофамин транспортируется в везикулу через везикулярный транспортер моноаминов (ОМДТ), где он может быть преобразован в норэпинефрин нейронами, которые содержат дополнительный фермент, дофамин бета-гидроксилазу.
Норадреналин может затем высвобождаться из пресинаптического конца в синаптическую щель посредством экзоцитоза или превращаться в адреналин в нейронах, которые содержат фермент фенилэтаноламин-N-метилтрансферазу.
Фенилаланин является еще одной аминокислотой, которая также может быть использована для синтеза катехоламинов после того, как она превращается в тирозин с помощью фенилаланин-гидроксилазы.
В периферической нервной системе хромаффинные клетки в мозговом веществе надпочечников (следуя тем же шагам, что и упомянутые выше), синтезируют норэпинефрин. После синтеза они хранятся в гранулах хромафина. Норадреналин может высвобождаться в кровоток или превращаться в адреналин с помощью фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы. Выделение этих гормонов в кровоток стимулируется ацетилхолином (высвобождается из преганглионарных внутренних волокон), который связывает никотиновые рецепторы, расположенные в мозговом веществе надпочечников.

Системы органов, регулируемые норадреналином и адренэргическими рецепторами

Центральная нервная система

Центральная норадренергическая система состоит из двух основных восходящих выступов, которые берут свое начало в стволе мозга:

дорсальный норадренергический пучок (ДНП)
вентральный норадренергический пучок (ВНП)

Дорсальный норадренергический пучок происходит от A6 голубого пятна, расположенного в дорсальных поясах, и состоит в основном из норадренергических нейронов. Он функционирует как основной участок производства норадреналина в центральной нервной системе. Он посылает проекции исключительно для иннервации коры головного мозга, гиппокампа и мозжечка и имеет проекции, которые перекрываются с проекциями из вентрального норадренергического пучка для иннервации областей миндалины, гипоталамуса и спинного мозга.

Вентральный норадренергический пучок происходит от ядер в мосту и мозговом веществе и посылает проекции, чтобы иннервировать миндалины, гипоталамус и области среднего мозга и мозгового вещества.

Периферическая нервная система и система норадреналина

Симпатическая нервная система и нейроэндокринные хромаффинные клетки (расположенные в мозговом веществе надпочечников) в первую очередь ответственны за синтез и экзоцитоз норэпинефрина и других катехоламинов в систему кровообращения. Гормоны действуют на альфа- и бета-адренергические рецепторы клеток гладких мышц и жировой ткани, расположенных по всему телу.

Функции норадреналиновых рецепторов

Норадренергическая система выполняет различные функции в центральной и периферической нервной системе. Одной из основных ролей, в которых участвуют рецепторы к норадреналину, является реакция тела на борьбу или бегство. Во время состояний стресса или тревоги норэпинефрин и адреналин высвобождаются и связываются с адренергическими рецепторами по всему телу, которые оказывают такие эффекты, как расширение зрачков и бронхиол, увеличение частоты сердечных сокращений и сужение кровеносных сосудов, увеличение секреции ренина почками и ингибирование перистальтики кишечника.

Норадреналин также играет важную роль в метаболических эффектах, таких как стимуляция гликогенолиза и глюконеогенеза (при одновременном снижении клиренса глюкозы) и индукция кетогенеза и липолиза.

В ЦНС норадренергическая система классически действует в своих ролях, способствуя бодрствованию и возбуждению и облегчая обнаружение сенсорного сигнала. Дальнейшие исследования показали, что это может также повлиять на некоторые области познания и поведения, такие как внимание, рабочая память, долгосрочная мнемоническая обработка и поведенческая гибкость. В частности, было обнаружено, что альфа-1 и альфа-2 адренорецепторы влияют на когнитивные функции, такие как рабочая память, внимание, страх и пространственное обучение. Обнаружено, что бета-1 и бета-2 адренорецепторы функционируют при слуховом страхе, пространственной привязке и памяти страха, а также восстановлении памяти. Стимуляция или ингибирование этих функций зависит от агонизма или антагонизма адренергических рецепторов. В целом, альфа-1 и бета-рецепторы усиливают нейротрансмиссию и пластичность, стимулируя стимулирующее воздействие на ЦНС, в то время как альфа-2-рецепторы оказывают ингибирующее действие на ЦНС, такое как уменьшение высвобождения норэпинефрина и снижение возбудимости нейронов.

Механизмы физиологического действия норадреналиновых рецепторов

После синтеза в пресинаптическом терминале норадреналин высвобождается в синаптическую щель, чтобы связывать постсинаптические рецепторы, подвергаться обратному захвату пресинаптическим нейроном или подвергаться деградации.

Связывание норадреналина с рецептором

Вслед за потенциалом действия в пресинаптическом терминале стимулируются управляемые напряжением кальциевые каналы, которые и доставляют приток кальция из внеклеточного во внутриклеточное пространство. Этот приток заставляет норэпинефрин (хранящийся в пузырьках) связывать клеточную мембрану и высвобождаться в синаптическую щель посредством экзоцитоза. Норадреналин может затем связываться с тремя основными типами рецептора:

альфа-1 рецепторы к норадреналину
альфа-2 адренэргические рецепторы
бета-рецепторы к норадреналину

Эти рецепторы классифицируют как рецепторы, связанные с G-белком, с ингибирующим или возбуждающим действием и с различной аффинностью связывания с норэпинефрином.

Рецепторы альфа-1 далее подразделяются на рецепторы альфа-1а, альфа-1b и альфа-1d. Эти рецепторы расположены постсинаптически в областях головного мозга, включая - голубое пятно, обонятельную луковицу, кору головного мозга, зубчатую извилину, миндалину и таламус. Рецепторы альфа-1 обладают промежуточным сродством связывания с норэпинефрином и связываются с сигнальным путем белка Gq. На этом пути фосфолипаза C (PLC) активируется для превращения фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (PIP2) в инозит-1,4,5-трифосфат (IP3) и диацилглицерин (DAG) на клеточной мембране. IP3 высвобождается в цитозоль и связывается с трансмембранными рецепторами IP3, расположенными на эндоплазматической сети (ЭС), которая функционирует как кальциевый канал. При связывании рецептор претерпевает конформационные изменения, приводящие к высвобождению кальция из ER в цитозоль. DAG остается в клеточной мембране и положительно регулирует протеинкиназу C (PKC), которая функционирует, чтобы фосфорилировать другие белки. Эти комбинированные эффекты вызывают возбуждающие клеточные эффекты.

Рецепторы альфа-2 подразделяются на рецепторы альфа-2а, альфа-2b и альфа-2с. Эти рецепторы расположены как пресинаптически, так и постсинаптически в областях мозга, включая голубое пятно, миндалины и гипоталамус. Эти адренэргические рецепторы имеют наибольшую аффинность связывания с норэпинефрином и связываются с сигнальным путем белка Gi / o. На этом пути уровни цАМФ снижаются, что приводит к снижению активности аденилатциклазы, вызывая ингибирующие клеточные эффекты. Пресинаптические норадренергические терминалы содержат альфа-2 ауторецепторы, которые предотвращают дальнейшее высвобождение норадреналина.

Бета-рецепторы к норадреналину подразделяются на бета-1, бета-2 и бета-3 рецепторы. Эти рецепторы находятся в различных областях мозга, причем рецепторы бета-1 и бета-2 наиболее распространены в коре головного мозга. Эти рецепторы имеют самую низкую аффинность связывания с норэпинефрином и связываются с сигнальным путем белка Gs. На этом пути уровни цАМФ увеличиваются, что приводит к активации протеинкиназы А (ПКА), которая в дальнейшем фосфорилирует другие белки внутри клетки и приводит к возбуждающим клеточным эффектам. Бета-2-рецепторы также связываются с сигнальными путями белка Gi. Бета-3 рецепторы присутствуют в жировой ткани.

В мозговом веществе надпочечников ацетилхолин стимулирует выброс адреналина и норадреналина. Ацетилхолин связывается с никотиновыми рецепторами, расположенными на хромаффинных клетках надпочечников, которые генерируют потенциалы действия, поддерживаемые управляемыми напряжением натриевыми и калиевыми каналами. Этот потенциал действия вызывает приток кальция в цитозоль, что приводит к связыванию везикул норэпинефрина с клеточной мембраной, что приводит к высвобождению норэпинефрина в кровообращение, где они связываются с альфа- и бета-рецепторами на гладких мышцах и жировых клетках.

Пресинаптический обратный захват

Обратный захват является наиболее распространенным путем удаления норадреналина из синаптической щели. Транспортер норэпинефрина (NET), расположенный на пресинаптических терминалах, является зависимым от хлорида натрия транспортером, который обеспечивает обратный захват норэпинефрина в пресинаптический терминал, где он может подвергаться деградации или хранению в везикулах.

Катаболизм норадреналина

Норадреналин может разрушаться внутриклеточно или в синаптической щели под действием ферментов моноаминоксидазы (МАО) или катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). МАО окисляет норэпинефрин, в то время как КОМТ метаболизирует дезаминированный норэпинефрин через O-метилирование. МАО и КОМТ обнаруживаются в хромаффинных клетках надпочечников, тогда как симпатические нервы содержат только МАО. КОМТ обнаружен во всех органах. Печень ответственна за полную деградацию норэпинефрина до ванилмандельовой кислоты (ВMК).

Патологическая физиология адренорецепторов

Изменения в адренергических рецепторах могут способствовать патогенезу сердечно-сосудистых заболеваний , таких как сердечная недостаточность и гипертония. Исследования показали возрастные изменения в вегетативной нервной системе, такие как повышение сердечного симпатического тонуса с пониженным парасимпатическим входом, ослабление чувствительности сердечно-сосудистых барорецепторов и снижение клиренса норэпинефрина в плазме. Кроме того, у пациентов с сердечно-сосудистыми нарушениями было обнаружено возрастное снижение функции бета-адренергических рецепторов. Эти результаты включают в себя снижение чувствительности к бета-1-рецептору и отзывчивости в миокарде и снижение функции бета-2-рецептора в эндотелиальных и сосудистых клетках гладких мышц, что приводит к нарушению вазодилатации.

Изменения в норадренергической системе также связаны с несколькими процессами нервно-психических и нейродегенеративных заболеваний.

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера является наиболее часто встречающейся формой деменции, характеризующейся прогрессирующей потерей памяти и познания. Предлагаемые механизмы развития и прогрессирования заболевания включают в себя:

Уменьшается объем голубо гопятна и клеток тирозин-гидроксилазы
Сборка гиперфосфорилированного тау-белка в нейрофибриллярные клубки, которые накапливаются в голубом пятне, приводя к дегенерации нейронов и гибели клеток - было обнаружено, что поражаются преимущественно ростральные кортикально-выступающие нейроны, что способствует ухудшению когнитивных функций и деменции, наблюдаемой при заболевании
Снижение уровня норэпинефрина в ЦНС, что приводит к снижению противовоспалительного и нейрозащитного эффекта норэпинефрина на ЦНС
Нарушение передачи норадреналина в гиппокампе из-за накопления гиперфосфорилированного тау и норадренергической аксональной дегенерации

Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона - это расстройство движения, которое также является причиной деменции. Хотя дофаминергическая системная дисфункция является основной причиной дефицита, наблюдаемого при болезни Паркинсона, существуют некоторые свидетельства нарушений норадренергической системы, связанных с когнитивным и эмоциональным дефицитом, наблюдаемым при болезни Паркинсона:

Разрушение норадренергических нейронов в голубом пятне (без топологических предпочтений)
Накопление альфа-синуклеина в голубом пятне, что приводит к снижению уровня норэпинефрина и дегенеративному нигростриатальному пути из-за потери нейропротективных эффектов норэпинефрина.
Потеря альфа-2 ауторецепторного защитного действия на норадренергическую и дофаминергическую системы

Синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ)

Нарушение, характеризуемое нарушениями рабочей памяти и поведенческой гибкости, невнимательности, импульсивности и / или гиперактивности. Предлагаемые механизмы развития расстройства включают в себя:

Дисбаланс в дофаминергической и норадренергической системах, дефицит фермента фосфоинозитид-3-киназы (ФИ3K-гамма), приводящий к дисбалансу в соотношении норэпинефрина / дофамина и дисрегуляции синаптической пластичности, и нарушение функции переносчика норэпинефрина (NET)
Гиперактивность и невнимательность, связанные с дисфункциональной норадренергической передачей в префронтальной коре

Шизофрения

Хроническое психическое заболевание, характеризующееся сочетанием положительных и отрицательных симптомов, которые могут включать галлюцинации, бред, притупленный аффект, невнимательность и неорганизованные мысли. Хотя все еще плохо изученные, изменения в дофаминергической и глутаминергической передаче сигналов, как полагают, являются основной причиной шизофренических симптомов. Есть также некоторые свидетельства причастности норадренергической системы к расстройству, такие как:

Повышенные уровни норэпинефрина в плазме крови и спинномозговой жидкости у пациентов с паранойей
Повышенные маркеры норадреналина в посмертной исследовании мозга пациентов с шизофренией
Лекарства, включающие норадренергическую систему, также участвуют в лечении или ухудшении симптомов шизофрении, в зависимости от функции. Было обнаружено, что такие лекарства, как альфа-метилдопа, клонидин и пропранолол, которые снижают норадренергическую передачу в ЦНС, помогают уменьшить положительные симптомы шизофрении. Кроме того, было обнаружено, что такие лекарства, как метилфенидат и дезипрамин, которые повышают уровень норадреналина в ЦНС, ухудшают положительные симптомы.

Депрессия

Распространенное расстройство, которое влияет на настроение, познание, мысли и поведение человека. Исследования уровня периферических биомолекул у людей с депрессией проводились и продолжаются, причем норэпинефрин является одной из нескольких биомолекул, включенных в исследования. Было обнаружено, что у людей, страдающих депрессией, наблюдается повышенная экспрессия фермента тирозингидроксилазы в голубом пятне и повышенный уровень мочевого норэпинефрина.

Клиническое значение рецепторов к норадреналину

Помимо своей роли в патогенезе различных психоневрологических состояний, норадренергическая система также является важной фармакологической мишенью в качестве терапии для многих из этих состояний. Депрессия, пожалуй, самое известное состояние, связанное с лечением, которое нацелено на систему норадреналина. Моноаминергическая гипотеза, которая утверждает, что депрессия, вероятно, обусловлена абсолютным или относительным дефицитом серотонина и норадреналина, была основой фармакологических исследований и лечения депрессии. Ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (ИОЗСН), ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) и селективные ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (ИОЗН) представляют собой несколько классов лекарств, которые служат для лечения депрессии, тревожных расстройств и болевых синдромов. Они оказывают свое влияние, увеличивая доступность норэпинефрина в синаптической щели, либо ингибируя обратный захват норэпинефрина в пресинаптические терминалы посредством ингибирования переносчиков норэпинефрина (ИОЗСН и ИОЗН), либо предотвращая катаболизм норэпинефрина через ингибирование фермента моноаминоксидазы.

На периферии переносчики норэпинефрина также являются мишенью для оценки и лечения нейроэндокринных опухолей, включая феохромоцитому, нейробластомы и параганглиомы. Меченый радиоактивным изотопом метаиодобензилгуанидин (ИМБГ), синтетический аналог гуанетидина и норэпинефрина, был использован для ОЭКТ нейроэндокринных опухолей и в качестве варианта лечения для пациентов с поздними стадиями и рефрактерными заболеваниями. NET-таргетирование MIBG-терапии все еще подвергается дальнейшей оценке и разработке в надежде на улучшение.

Литература по норадреналиновым рецепторам

Schwarz LA, Luo L. Organization of the locus coeruleus-norepinephrine system. Curr. Biol. 2015 Nov 02;25(21):R1051-R1056.
Yaffe D, Forrest LR, Schuldiner S. The ins and outs of vesicular monoamine transporters. J. Gen. Physiol. 2018 May 07;150(5):671-682.
Fernstrom JD, Fernstrom MH. Tyrosine, phenylalanine, and catecholamine synthesis and function in the brain. J. Nutr. 2007 Jun;137(6 Suppl 1):1539S-1547S; discussion 1548S.
Borges R, Gandía L, Carbone E. Old and emerging concepts on adrenal chromaffin cell stimulus-secretion coupling. Pflugers Arch. 2018 Jan;470(1):1-6.
Khan MB, Lee BR, Kamitani T. A simple and sensitive method for the demonstration of norepinephrine-storing adrenomedullary chromaffin cells. Histochem. Cell Biol. 2012 Jul;138(1):155-65.
Weinshenker D, Schroeder JP. There and back again: a tale of norepinephrine and drug addiction. Neuropsychopharmacology. 2007 Jul;32(7):1433-51.
Montoya A, Bruins R, Katzman MA, Blier P. The noradrenergic paradox: implications in the management of depression and anxiety. Neuropsychiatr Dis Treat. 2016;12:541-57.
Rho HJ, Kim JH, Lee SH. Function of Selective Neuromodulatory Projections in the Mammalian Cerebral Cortex: Comparison Between Cholinergic and Noradrenergic Systems. Front Neural Circuits. 2018;12:47.
Fung MM, Viveros OH, O'Connor DT. Diseases of the adrenal medulla. Acta Physiol (Oxf). 2008 Feb;192(2):325-35.
O'Donnell J, Zeppenfeld D, McConnell E, Pena S, Nedergaard M. Norepinephrine: a neuromodulator that boosts the function of multiple cell types to optimize CNS performance. Neurochem. Res. 2012 Nov;37(11):2496-512.
Terbeck S, Savulescu J, Chesterman LP, Cowen PJ. Noradrenaline effects on social behaviour, intergroup relations, and moral decisions. Neurosci Biobehav Rev. 2016 Jul;66:54-60.
Gannon M, Che P, Chen Y, Jiao K, Roberson ED, Wang Q. Noradrenergic dysfunction in Alzheimer's disease. Front Neurosci. 2015;9:220.
Verplaetse TL, Weinberger AH, Smith PH, Cosgrove KP, Mineur YS, Picciotto MR, Mazure CM, McKee SA. Targeting the noradrenergic system for gender-sensitive medication development for tobacco dependence. Nicotine Tob. Res. 2015 Apr;17(4):486-95.
Strosberg AD. Structure, function, and regulation of adrenergic receptors. Protein Sci. 1993 Aug;2(8):1198-209.
Mandela P, Ordway GA. The norepinephrine transporter and its regulation. J. Neurochem. 2006 Apr;97(2):310-33.
Dorszewska J, Prendecki M, Oczkowska A, Rozycka A, Lianeri M, Kozubski W. Polymorphism of the COMT, MAO, DAT, NET and 5-HTT Genes, and Biogenic Amines in Parkinson's Disease. Curr. Genomics. 2013 Dec;14(8):518-33.
Santulli G, Iaccarino G. Adrenergic signaling in heart failure and cardiovascular aging. Maturitas. 2016 Nov;93:65-72.
Borodovitsyna O, Flamini M, Chandler D. Noradrenergic Modulation of Cognition in Health and Disease. Neural Plast. 2017;2017:6031478.
Peacock BN, Scheiderer DJ, Kellermann GH. Biomolecular aspects of depression: A retrospective analysis. Compr Psychiatry. 2017 Feb;73:168-180.
Pandit-Taskar N, Modak S. Norepinephrine Transporter as a Target for Imaging and Therapy. J. Nucl. Med. 2017 Sep;58(Suppl 2):39S-53S.

^Наверх