Холинорецепторы (физиология, патофизиология, локализация, расположение, блокада, функции). М- и Н- холинорецепторы - фармакологическая блокада холинэргических рецепторов

Введение

Холинергические рецепторы функционируют в сигнальной трансдукции соматической и вегетативной нервной системы. Холинорецепторы названы так, потому что они активируются лигандом - ацетилхолином. Ацетилхолиновые рецепторы делятся на никотиновые (н-холинорецепторы) и мускариновые рецепторы (м-холинорецепторы), которые называются вторичными по отношению к отдельным активирующим лигандам, которые способствовали их изучению. Никотиновые холинорецепторы отвечают на стимуляцию никотином, в то время как мускариновые рецепторы отвечают на мускарин. Два рецептора различаются по функции как йонотропных лиганд-управляемых рецепторов и рецепторов, связанных с G-белком, соответственно. Никотиновые холинорецепторы функционируют в центральной нервной системе и в нервно-мышечном соединении. При этом мускариновые рецепторы функционируют как в периферической, так и в центральной нервной системе, опосредуя иннервацию внутренних органов. Разница в сигнальной трансдукции двух типов рецепторов обеспечивает отдельную физиологическую функцию при активации рецептора. Кроме того, различия в подтипах холинорецепторов создают уникальные последствия для фармакологических целей и патогенеза заболевания.

Причины возникновения холинергических нарушений

Из-за диффузного присутствия холинергических рецепторов дисфункция может привести к различным последствиям. Мускариновые рецепторы (м-холинорецепторы) опосредуют вегетативную функцию во всех основных системах органов; однако рецепторы также присутствуют во всей центральной нервной системе. Дисфункция мускариновых рецепторов связана с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера, Паркинсона, шизофрения и эпилепсия. Кроме того, было обнаружено, что как никотиновые, так и мускариновые холинорецепторы играют роль в пути системы вознаграждения за дофамин. [1] Из-за вовлечения рецепторов в широкий спектр заболеваний лекарственная терапия, направленная на эти рецепторы, остается областью выдающихся исследований.

В нервно-мышечном синапсе никотиновые холинергические рецепторы функционируют в передаче сигнала произвольного движения. При миастении конкурентное ингибирование рецептора, вторичного к аутоиммунной дисфункции, может привести к опасной для жизни потере функции в нервно-мышечном соединении. Именно эта функция жизнеобеспечения используется врачами во время хирургических операций, когда пациент может быть парализован фармакологическим вмешательством в нервно-мышечном соединении. Однако особое внимание следует уделять пациентам с такими расстройствами, как денервация нижних или верхних двигательных нейронов, тяжелые травмы, тяжелые инфекции или ожоговые травмы, поскольку они могут привести к усилению регуляции никотиновых холинергических рецепторов в нервно-мышечном соединении [2]. Это способствует переизбытку рецепторов. Использование нервно-мышечного блокирующего препарата сукцинилхолина для индукции паралича может потенциально способствовать опасным для жизни аномалиям электролитного обмена. [2] Это является вторичным по отношению как к функции никотинового рецептора йонотропного канала, так и к активации сукцинилхолинового рецептора.

Клеточный механизм распределения холинорецеторов в организме человека и животных

Никотиновые холинорецепторы

Холинергические рецепторы выполняют основные функции нервной передачи в соматической и вегетативной нервной системах. Никотиновые холинергические рецепторы делится на два подтипа, N1 и N2. N1 может также упоминаться как тип периферического или мышечного рецептора, тогда как N2 известен как подтип центрального или нейронального рецептора. [3] Обозначение двух рецепторов обусловлено, прежде всего, их отличительным расположением в вегетативной и соматической нервной системах. Рецептор N1 расположен на скелетных мышцах в нервно-мышечном соединении. N2 холинергические рецепторы находится в периферической и центральной нервной системе. Холинорецепторы N2 типа расположены на клеточных телах постганглионарных нейронов в парасимпатической и симпатической нервной системах. Они также расположены в мозговом веществе надпочечников как компонент симпатической нервной системы. Распределение никотиновых рецепторов отличается от распределения мускариновых рецепторов, которые в основном функционируют в вегетативной нервной системе, опосредуя функцию парасимпатического отдела.

Мускариновые холинорецепторы

Мускариновые холинорецепторы подразделяются на пять основных подтипов М1, М2, М3, М4 и М5. [4] Хотя каждый из подтипов существует в центральной нервной системе, они кодируются отдельными генами и локализуются в разных типах тканей. Холинорецептор M1 находится в основном в коре головного мозга, желудка и слюнных желез. [5] M2 холинорецепторы диффузно расположены в гладких мышцах и сердечной ткани. [6] M3 холинорецепторы также расположены на гладких мышцах, желудке и слюнных железах. [7] M4 и M5 холинорецепторы не очень хорошо охарактеризованы, но обнаружены в гиппокампе и черной субстанции. [5] Широкое распространение холинергических рецепторных функций, опосредование парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, поддержание внутреннего гомеостаза.

Развитие нарушения в передаче сигнала холинергических рецепторов

В развитии центральной нервной системы холинергические рецепторы влияют на рост и выживание нейрональных клеток , дифференцировку клеток и формирование синапсов. Никотиновые рецепторы составляют некоторые из первых рецепторных белков, наблюдаемых в развитии ЦНС. Экспрессия различных подтипов никотиновых холинорецепторов в головном мозге влияет на миграцию клеток, рост нейронов и сигнальные пути. Различная экспрессия подтипов рецепторов может давать различные пути развития в головном мозге. Подтипы холинорецепторов могут проявлять отдельную ионную проницаемость. Рецепторы, проницаемые для Ca++, проявляют региональную дисперсию в активации вторых мессенджерных систем, стимулируя рост нейрональных клеток-предшественников или активацию экспрессии генов посредством непрямого фосфорилирования циклического аденозинмонофосфатного (цАМФ) ответного элемента, связывающего белок (CREB). Никотиновые холинорецепторы выполняют столь широкий спектр функций благодаря небольшим изменениям в общей структуре субъединицы.

Кроме того, никотиновые рецепторы влияют на высвобождение множества нейромедиаторов, таких как дофамин, норадреналин, ацетилхолин, глутамат и ГАМК. Точно так же мускариновые рецепторы проявляют региональную специфичность внутри мозга, способствуя его развитию. Было также показано, что эти рецепторы играют определенную роль в росте нейрональных клеток, а также астроцитов и олигодендроцитов; однако они также проявляют специализированную функцию, опосредуя развитие пространственной памяти и долгосрочное потенцирование через вклад в пластичность нейронов. Холинергические холинорецепторы играют раннюю и существенную роль в развитии мозга. Многие функции этих рецепторов в процессе развития имеют долгосрочные последствия для дисфункции из-за их присутствия в областях высокой нейронной пластичности в течение всего периода взросления, таких как гиппокамп. [8]

Функционирование холинорецепторов

Вегетативная нервная система отвечает за поддержание гомеостатической среды организма с регулировками, влияющими на основные системы органов, такие как нейрональная, кровеносная, дыхательная, покровная, пищеварительная и мочевыделительная. Вегетативная нервная система делится на симпатический, парасимпатический и кишечный отделы.[9] в парасимпатической и симпатической нервной системе нейроны классифицируются как преганглионарные и постганглионарные, в зависимости от расположения их клеточных тел в центральной или периферической нервной системе. Подтип N2 холинорецепторов или нейронального никотинового рецептора существует на всех постганглионарных клеточных телах. Холинорецепторы N2 реагируют на ацетилхолин и выполняют функцию передачи сигналов от преганглионарной клетки к постганглионарной.[9] Ионный поток, генерируемый в постганглионарной клетке, отвечает за передачу возбуждающего сигнала в эффекторные органы вегетативной нервной системы. Отдельно N1 или мышечный никотиновый холинорецептор расположен в нервно-мышечном соединении на мышечных клетках, выполняющих действие произвольного движения мышц.[10] возбуждающий сигнал может быть получен через активацию рецептора N1. В зависимости от силы сигнала активация рецептора может привести к деполяризации мембраны с последующим сокращением мышц.

Мускариновые холинорецепторы опосредуют многие функции парасимпатической нервной системы. Мускариновые холинергические рецепторы расположены на различных органах по всему телу. Рецепторы диффузно экспрессируются в органах нервной, сердечной, опорно-двигательной, легочной, пищеварительной и мочевыделительной систем. Как уже упоминалось, различные подтипы холинорецепторов существуют на разных органах, производя различные эффекты.

Общая функция рецепторов направлена на достижение” покоя и переваривания " функции парасимпатической нервной системы. В то время как симпатическая нервная система готовит тело к “борьбе или бегству”, парасимпатическая нервная система функционирует как бессознательная восстановительная и энергосберегающая система. Поэтому многие функции мускариновых рецепторов могут быть названы противодействующими действию симпатической нервной системы. Холинорецепторы, присутствующие в клетках сердечной мышцы, получают иннервацию от блуждающего нерва и действуют, чтобы замедлить частоту сердечных сокращений и уменьшить силу сокращения. Рецепторы функционируют в узле синоатриальном, АВ-узле, предсердиях и внутри желудочков; это приводит к замедлению сердечного ритма, снижению скорости проводимости и длительному рефрактерному периоду сердечной мышцы.[11] В пищеварительной системе активация холинергических рецепторов стимулирует моторику кишечника и секрецию пищеварительных ферментов. Активация холинорецепторов в легких приводит к сокращению гладкой мускулатуры, сужению дыхательных путей и увеличению выработки секрета. Кроме того, мускариновые рецепторы присутствуют во всей центральной нервной системе и демонстрируют важные функции как в обучении, так и в памяти. Животные модели, лишенные рецептора М1, развивают недостатки как в когнитивной сфере, так и в долгосрочной потенциации. Таким образом, активация холинорецепторов М1 служит для поддержания синаптической пластичности и дифференцировки нейронов.[5] Широкий спектр действий, опосредованных мускариновыми рецепторами, подчеркивает их критическую роль в вегетативной нервной системе. При таком диффузном присутствии рецепторов медицинские методы лечения, активирующие или блокирующие рецептор, потенциально могут вызвать целый ряд эффектов, выходящих за рамки целевого применения.

Механизм работы холинергических рецепторов

Хотя как никотиновые, так и мускариновые холинорецепторы активируются в ответ на лигандное связывание ацетилхолина, их механизм активации существенно отличается. Как уже упоминалось, никотиновые рецепторы являются ионотропными. Это означает, что активация рецептора приводит к образованию ионного канала внутри клеточной мембраны, известного как лиганд-стробированный ионный канал. Канал состоит из пяти гомологичных субъединиц, которые при активации образуют центральную пору в мембране, через которую могут проходить катионы.[10] в зависимости от силы сигналов приток катионов в клетку может вызывать деполяризацию, порождая потенциал возбуждающего действия. Это отличается от активации мускариновых холинорецепторов, которые являются G-белковыми связанными рецепторами (GPCR).

Гпкр представляют собой семейство рецепторов, которые при активации через связывание лигандов генерируют вторую мессенджерную систему. Вторая система мессенджеров использует активацию внутриклеточных сигнальных молекул для получения возбуждающего или тормозного ответа. Мускариновые рецепторы генерируют отдельные вторые мессенджерные системы. М1 и М3 холинорецепторы характеризуются как возбуждающие рецепторы GPCR известен как GQ рецепторов GPCR.[13] при их активации образуется фосфолипаза с, продуцирующая инозитол-трифосфат второго мессенджера (ИП3) и диацилглицерин (Даг) и приводящая к увеличению внутриклеточного кальция и протеинкиназы.[14] генерация кальция и протеинкиназы с ответственна за дальнейшую активацию нисходящих событий, которые производят общий эффект активации рецептора. Альтернативно, холинорецептор м2 представляет собой ингибирующий g-белок (Gi) GPCR, который при связывании лиганда приводит к ингибированию аденилатциклазы, что приводит к уменьшению второй молекулы мессенджера цАМФ.[13].

Пониженная регуляция уровней цАМФ в клетке противостоит активации отдельного стимулирующего GPCR, известного как Gs. цАМФ вырабатывается внутри клетки путем активации стимулирующего g-белка (G) GPCR, который представляет собой механизм стимуляции бета-адренорецепторов клетки, являющийся компонентом симпатической нервной системы.[13]. В результате раздельной рецепторной физиологии холинергические рецепторы производят в клетках своих эффекторных органов совершенно разные химические системы обмена сообщениями из-за различий в передаче сигналов. Знание этих различий помогает понять, какую роль играет каждый рецептор в пределах своего специфического типа ткани. В нервно-мышечном соединении необходима быстрая трансдукция сигнала, в то время как внутри нейрональной ткани активация холинорецептора М1 может привести к более длительному и устойчивому ответу за счет активации транскрипции генов.

Патофизиология холинорецепторов

Из-за диффузного присутствия холинергических рецепторов по всему организму их дисфункция оказывает влияние как на периферическую, так и на центральную нервную систему. В соматическом нервно-мышечном соединении никотиновые ацетилхолиновые рецепторы находятся в центре патофизиологии антителопосредованной миастении Гравис и врожденных миастенических синдромов. В центральной нервной системе имеются данные о дисфункциональных мускариновых и никотиновых рецепторах, играющих определенную роль в развитии болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, шизофрении, эпилепсии и наркомании.

Нервно-мышечное соединение работает для передачи электрического сигнала произвольного движения к механическому действию. Дисфункциональные состояния миастении Гравис и синдромы врожденной миастении нарушают передачу в нервно-мышечном соединении. Миастения Гравис - это аутоиммунное заболевание, при котором вырабатываются антитела против никотинового рецептора в нервно-мышечном соединении. Связывание патологических антител с рецептором приводит к его потере функции и рециркуляции обратно в клетку. [15] Потеря рецепторов на поверхности клетки приводит к тому, что меньше рецепторов способны реагировать на химический стимул и генерировать соответствующий электрический стимул на поверхности мышечной клетки. Врожденные миастенические синдромы сходны, однако они не являются результатом иммунной дисфункции. При врожденных синдромах чаще всего происходит мутация гена, приводящая к дисфункциональному никотиновому ацетилхолиновому рецептору.[16] точно так же из-за потери или снижения функции рецептора на мембране нарушается способность генерировать соответствующий электрический импульс. Оба механизма приводят к мышечной слабости и усталости, так как способность генерировать возбуждающий стимул в нервно-мышечном соединении снижается.

Было обнаружено, что в центральной нервной системе холинергические рецепторы играют определенную роль в развитии болезни Альцгеймера, Паркинсона, шизофрении, эпилепсии и наркомании. Болезнь Альцгеймера-это изнурительное прогрессирующее слабоумие, в основном поражающее людей старше 65 лет. Ранние исследования болезни обнаружили общее нарушение сигнализации холинорецептора М1, и на животных моделях было обнаружено, что это играет важную роль в когнитивной функции, причем нокауты гена М1 демонстрируют снижение памяти и накопление патологического белка Альцгеймера, амилоида бета.[5], [4] Эти результаты способствовали использованию ингибиторов холинэстеразы в качестве одного из центральных методов лечения болезни Альцгеймера для задержки начала снижения памяти. Однако современные методы лечения не задерживают прогрессирование деменции, признавая сложный патологический процесс. Кроме того, при острых исследованиях на животных рецепторы М1, М4 и М5, как полагают, играют определенную роль в развитии психического заболевания шизофрении и наркомании. Это в значительной степени связано с тем, что мыши с блокадой рецептора М4 демонстрируют гиперчувствительность к сигналам дофамина в головном мозге, что является центральной гипотезой в развитии шизофрении.[4] модели нокаута рецепторов М1, М4 и М5 на животных также демонстрируют нарушенный ответ в ацетилхолин-опосредованной дофаминергической системе вознаграждения.[4], [1] вместе эти рецепторы с рецептором N2, как полагают, играют роль в нейрональных путях, способствующих развитию зависимости.

Клиническое значение холинергических рецепторов

Широкое распространение холинергических холинорецепторов в периферической нервной системе , опосредующих активность висцеральных органов и скелетных мышц, создает уникальную фармакологическую нишу. При активации мускариновые ацетилхолиновые рецепторы могут вызывать брадикардию, бронхоконстрикцию, повышенную моторику желудочно-кишечного тракта, опорожнение мочевого пузыря, секрецию желез и сужение зрачков для близкого зрения.[11],[9],[11]. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при использовании фармацевтических средств, влияющих на концентрацию ацетилхолина. Из-за широкой дисперсии рецепторов обилие ацетилхолина может привести к диарее, потоотделению, мочеиспусканию, слюноотделению, слезотечению, миозу, бронхоспазму и брадикардии; в то время как агенты, которые ингибируют или уменьшают связывание ацетилхолина, могут привести к тахикардии, сухости во рту, сухости глаз, мидриазу, снижению потоотделения, задержке мочи, седации, галлюцинациям или возбуждению. Это подчеркивает клинически широкий спектр вариантов применения агонистов и антагонистов фармацевтических препаратов. В нервно-мышечном соединении агонисты никотиновых ацетилхолиновых рецепторов используются для индуцирования состояния паралича. Никотиновые агонисты делают это путем связывания с рецептором, занимая домен связывания ацетилхолина.

Два популярных класса препаратов-сукцинилхолин и тубокурарин. Оба этих препарата обладают специфичностью для никотиновых рецепторов в нервно-мышечном соединении, но различаются по механизму инактивации рецепторов. Сукцинилхолин связывает и активирует никотиновый ацетилхолиновый рецептор, но остается связанным с активным участком рецептора.[17]. Это предотвращает последующую активацию рецептора при связывании сукцинилхолина; его обычно называют "деполяризующим нервно-мышечным блокатором" из-за начальной активации рецептора и последующей деполяризации мембраны. С другой стороны, тубокурариновый класс лекарств, таких как рокуроний, векуроний, атракурий и другие, называют “недеполяризующими агентами". Эти препараты действуют через конкурентное ингибирование, занимая активный участок рецептора и тем самым предотвращая связывание и активацию ацетилхолина. [18]

Литература по холинэргическим синапсам

Sofuoglu M, Mooney M. Cholinergic functioning in stimulant addiction: implications for medications development. CNS Drugs. 2009 Nov;23(11):939-52.
Martyn JA, Richtsfeld M. Succinylcholine-induced hyperkalemia in acquired pathologic states: etiologic factors and molecular mechanisms. Anesthesiology. 2006 Jan;104(1):158-69.
Papke RL. Merging old and new perspectives on nicotinic acetylcholine receptors. Biochem. Pharmacol. 2014 May 01;89(1):1-11.
Kruse AC, Kobilka BK, Gautam D, Sexton PM, Christopoulos A, Wess J. Muscarinic acetylcholine receptors: novel opportunities for drug development. Nat Rev Drug Discov. 2014 Jul;13(7):549-60.
Jiang S, Li Y, Zhang C, Zhao Y, Bu G, Xu H, Zhang YW. M1 muscarinic acetylcholine receptor in Alzheimer's disease. Neurosci Bull. 2014 Apr;30(2):295-307.
Shapiro RA, Tietje KM, Subers EM, Scherer NM, Habecker BA, Nathanson NM. Regulation of muscarinic acetylcholine receptor function in cardiac cells and in cells expressing cloned receptor genes. Trends Pharmacol. Sci. 1989 Dec;Suppl:43-6.
Fetscher C, Fleichman M, Schmidt M, Krege S, Michel MC. M(3) muscarinic receptors mediate contraction of human urinary bladder. Br. J. Pharmacol. 2002 Jul;136(5):641-3.
Abreu-Villaça Y, Filgueiras CC, Manhães AC. Developmental aspects of the cholinergic system. Behav. Brain Res. 2011 Aug 10;221(2):367-78.
Wehrwein EA, Orer HS, Barman SM. Overview of the Anatomy, Physiology, and Pharmacology of the Autonomic Nervous System. Compr Physiol. 2016 Jun 13;6(3):1239-78.

^Наверх