Инструкция к применению левосимендана (симдакса) в ветеринарной и гуманной медицине

Краткая характеристика фармакологического средства "Левосимендан"

Название препарата - левосимендан
Название препарата на латыни Levosimendanum (род. Levosimendani)
Брутто-формула: C14H12N6O
Фармакологическая группа - негликозидные кардиотонические препараты
Синонимы: Симдакс
Где приобрести: медицинские аптеки

Актуальность использования препарата в гуманной медицине и ветеринарии

Синдром острой сердечной недостаточности (ОСН) определяется как постепенное или быстрое обострение клинических признаков и симптомов сердечной недостаточности (СН), требующий срочного терапевтического вмешательста. Это патологическое состояние довольно распространенно у пожилых людей (ишемическая болезнь сердца, кардиомиопатии), собак (кардиомиопатии, приобретенные пороки сердца) и кошек (кардиомиопатии). Частота госпитализаций относительно острой сердечной недостаточности продолжает увеличиваться с каждым годом и это касается как гуманной, так и ветеринарной медицины.

Синдром сердечной недостаточности является гетерогенным, охватывает весь спектр пациентов, у которых симптомы могут быть представлены преимущественно в виде застойной ОСН или, в более поздних стадиях заболевания, - низким сердечным выбросом.

За последнее десятилетие отмечается повышенный интерес ученых к синдрому ОСН, поскольку необходимо раннее терапевтическое вмешательство для стабилизации пациента и улучшения симптоматики.

При этом необходимо:

восстановить оксигенацию и перфузию внутренних органов
избежать или ограничить повреждение сердца, почек и других органов
инициировать долгосрочные методы лечения, которые помогут улучшить выживаемость и качество жизни

К сожалению, отсутствие достаточных знаний о причинах ОСН, не позволяет разработать высокоэффективные методы специфического лечения и улучшить выживаемость таких пациентов. Острая сердечная недостаточность продолжает оставаться прогностически неблагоприятной патологией. Это относитмя для синдрома ОСН с низким сердечным выбросом, где низкое систолическое кровяное давление в момент первичного приема является независимым предиктором кардиальной смерти.

Сердечная недостаточность у пациентов с нормальным или низким систолическим артериальным давлением, как правило, характеризуется более низкой фракцией выброса миокарда левого желудочка и частыми признаками нарушения перфузии внутренних органов, чем у лиц с артериальной гипертензией. У таких пациентов часто выявляют гипонатриемию, сниженную периферическую температуру тела, почечную недостаточность и симптомы коллапса. Данному контингенту больных людей и мелких домашних животных (в частности собак и кошек) требуются инотропы из-за отсутствия альтернативного терапевтического варианта. Данные пациенты с острой сердечной недостаточностью имеют самый высокий показатель смертности в стационаре. Обычные инотропы или инодилататоры, такие как бета-адренергические агонисты и ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) коррегируют давление наполнения и повышают сердечный выброс, улучшают гемодинамику и симптоматику сердечной недостаточности. Однако, показатели выживаемости таких пациентов остаются низкими. Инотропы и инодилататоры оказывают положительное инотропное действие в первую очередь за счет увеличения циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и внутриклеточной концентрации кальция в кардиомиоцитах, но при тяжелой сердечной недостаточности их использование может быть ограничено увеличением частоты сердечных сокращений, аритмиями, а также уменьшения эффекта их применения из-за феномена бета-адренергической десенсибилизации (длительный прием соответствующих лекарственных препаратов нивелирует их терапевтический эффект).

Существуют перспективные научные разработки относительно лечения людей и мелких домашних животных с острой сердечной недостаточностью. К таким методам фармакотерапии относят применение левосимендана, наиболее изученным сенситизатором кальция, используемый в ряде стран для лечения острой декомпенсации СН, который имеет как инотропный, так и сосудорасширяющий эффект. Левосимендан отличается от классических инодилататоров его способностью улучшить сократительную эффективность миокарда без существенного увеличения потребности его в кислороде, положительного влияния его на коронарный кровоток и отсутствие у него отрицательного луситропного эффекта (скорость релаксации миокарда). Несколько исследований показали значительное преимущество в улучшение фракции выброса и клинических результатов использования левосимендана у пациентов с острой сердечной недостаточностью.

Фармакология и механизм действия левосимендана (симдакса)

Химическое название препарата - [(R) - [[4- (1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил) фенил] гидразон] пропандинитрила]. Симдакс представляет собой левовращающий изомер рацемического симендана, производного пиридазинонового-динитрила. Симендан представляет собой рацемическое соединение из 2 энантиомеров: декстросимендана и левозимендана.

Левосимендан принадлежит к так называемой группе "кальциевых сенсибилизаторов" ("сенситизаторы ионов кальция"), которые включают в себя несколько других веществ, которые обладают способностью увеличивать чувствительность миофиламентов по отношению к ионам кальция, что приводит к увеличению сократимости миокарда без увеличения концентрации внутриклеточного цАМФ или внутриклеточной концентрации кальция, что, возможно, связано с некоторыми фосфодиэстеразоингибирующими эффектами. Данная концепция терапии, как представляется на современном этапе развития гуманной и ветеринарной кардиологии, связана с наименьшим количеством побочных эффектов, снижением проаритмогенного потенциала, а также благоприятно влияет на потребление кислорода миокардом по сравнению с традиционными инотропами или инодилататорами.

Левосимендан осуществляет кальций-зависимое связывание с N-концевым доменом сердечного тропонина C, который обладает более высоким сродством при высоких концентрациях кальция и с более низкой аффинностью при низкой концентарции кальция. Благодаря стабилизации комплекса кальций-сердечный тропонин С, левосимендан ингибирует эффект тропонина I и увеличивает скорость ассоциации кросс-моста комплекса актин-миозин. Этот положительный инотропный эффект достигается без увеличения внутриклеточной концентрации кальция или значительного увеличения потребности миокарда в кислороде.

Благотворное терапевтическое влияние левосимендана на симптоматику острой сердечной недостаточности также связано с его сосудорасширяющим эффектом на системное артериальное, коронарное, легочное, почечное, кишечное, церебральное кровообращение. Также симдакс улучшает системное венозное кровообращение, в частности в портальной вене. Сосудорасширяющий эффект левосимендана опосредуется аденозинтрифосфатом, воздействуя на калиевые и кальциевые каналы мышечных клеток стенки сосудов. Гиперполяризация мембраны, индуцированная открытием калиевых каналов блокирует вход кальция и активизирует обмен натрия-кальция, что приводит к снижению концентрации внутриклеточного кальция и вызывает расширение сосудов.

Благодаря этому уменьшается постнагрузка правого и левого желудочка, что, вероятно, является полезным при лечении острой сердечной декомпенсации

Левосимендан имеет период полураспада около 1,3 часа. Препарат метаболизируется в печени и имеет 2 активных метаболита, OR-1855 и OR-1896, с длительным периодом полураспада, который составляет 75-78 часов. Данные метаболиты выводятся из организма почками и увеличивают продолжительность гемодинамических эффектов исходного фармакологического лекарственного средства. Этот длительный период полураспада указанных метаболитов левосимендана заметно возрастает у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной болезни.

Клинические исследования эффективности применения левосимендана

Острая сердечная недостаточность

Несколько клинических испытаний показали положительный эффект левозимендана на краткосрочные гемодинамические и клинические признаки у больных пациентов с ОСН. Сердечный выброс от применения препарата (24-часовая инфузия пациентам с III-IV ФК СН) увеличивается в среднем на 40%, а давление заклинивания легочных капилляров снижается на 30%. Инфузия левосимендана, по сравнению с добутамином, характеризовалась более высокими показателями терапевтической эффективности. Интересный факт, что применение бета-блокаторов усиливает гемодинамические эффекты левосимендана, однако уменьшает гемодинамические эффекты добутамина. Левосимендан достоверно снижает смертность у пациентов с острой сердечной недостаточностью, по сравнению с использованием в качестве инотропа добутамина.

Важно отметить, что инодилататорные эффекты левосимендана сохраняются при одновременном применении бета-блокаторов. Левозимендан значительно улучшает клиническую симатоматику у людей, собак и кошек с острой сердечной недостаточностью.

У пациентов с декомпенсированной СН, ожидающих трансплантацию сердца, левосимендан улучшает функцию почек в течение 3-х месяцев использования фармакологического препарата.

Левосимендан улучшает коронарное кровообращение, уменьшает потребление кислорода миокардом, улучшает перфузию ишемимизированного миокарда. Данный эффект был доказан у клинически здоровых животных и людей, но позже данные свойства препарата были подтверждены и у пациентов, больных застойной сердечной недостаточностью, а также у людей, больных острым инфарктом миокарда с дисфункцией левого желудочка.

У пациентов, перенесших плановое аортокоронарное шунтирование (АКШ), левозимендан увеличивает сердечный выброс и ударный объем сердца и уменьшает системное сосудистое сопротивление без увеличения потребления кислорода миокардом или особого повышения использования миокардом питательных субстратов.

Диастолическая сердечная недостаточность

При доклинических исследованиях у животных и человека, левозимендан улучшает диастолическую функцию миокарда левого желудочка, а его инотропный эффект связан с увеличением скорости релаксации и уменьшения времени релаксации миокарда левого желудочка, тем самым улучшая сердечную диастолическую функцию.

У тяжелых пациентов с сердечной недостаточностью с ограниченным наполнением левого желудочка левозимендан улучшал как систолическую и диастолическую функции наполнения левого желудочка, повышал ударный объем и сердечный выброс при одновременном уменьшении давления заклинивания в легочных капиллярах.

Левосимендан в лечении перипартальной кардиомиопатии

Использование новых препаратов у пациентов с редкими заболеваниями, всегда связано с определенными трудностями. Имеются немногочисленные клинические наблюдения относительно применения левозимендана у пациентов с перипартальной кардиомиопатией. Острая сердечная недостаточность является опасным для жизни патологическим состоянием, которое в очень редких случаях развивается во время или после родов. В указанных клинических отчетах, показана высокая эффективность левозимендана в отношении улучшения работы сердца, что было связано как с улучшением симптоматики ОСН, так положительной дианамикой гемодинамических и эхокардиографических показателей, характеризующих систолическую и диастолическую функуцию левого желудочка. Симдакс вызывал устойчивое увеличение сердечного выброса, ударного объема левого желудочка и соответственно ускоряло восстановление пациентов с перипартальной кардиомиопатией.

Правосторонняя сердечная недостаточность и кардиогенный шок

Левосимендан также используется для восстановления нарушенной функции левого желудочка у пациентов после кардиологических оперативных вмешательств и у пациентов, у которых развился кардиогенный шок после трансплантации сердца. У больных с острым респираторным дистресс-синдромом, легочной гипертензией и правожелудочковой сердечной дисфункцией эффективность левомисендана оказалась не высокой. При септическом шоке применение левозимендана оказалось вполне оправданным, у больных пациентов на фоне использования препарата происходило снижение среднего давления в легочной артерии, индекса сосудистого сопротивления в легочных сосудах и конечно-систолического объема правого желудочка, увеличение сердечного выброса, фракции выброса правого желудочка и сатурации смешанной венозной крови кислородом.

Терапевтическое использование левосимендана

Лечение с помощью левосимендана обычно начинается с 10-минутной болюсной нагрузки от 3 до 6 мкг/кг с последующей 24-часовой непрерывной инфузией со скоростью от 0,05 до 0,2 мкг/кг массы тела в минуту. Если у пациента есть гипотензия, следует либо пропустить нагрузочную дозу, либо использовать комбинированную терапию с норадреналином в низких дозах. Если есть признаки объемной перегрузки, необходимо осторожное введение жидкости и надлежащий контроль за основными физиологическими функциями организма. Большинство пациентов показывают улучшение гемодинамических показателей в течение следующих 24 часов, предвестником которых, как правило, является заметное увеличение диуреза. Данный мочегонный эффект часто является причиной дисбаланса электролитов, который может стать причиной возникноевения аритмий. Использование магния и препаратов калия профилактирует развитие гипокалиемии и аритмического синдрома. Однако, использование препаратов калия и магния противопоказано при развитии почечной недостаточности.

Как мощный вазодилататор левозимендан может проявлять грозные побочные эффекты. Хотя данный препарат оказывает незначительное влияние на потребность миокарда в кислороде, у пациентов с активной ишемией или обструктивными заболеваниями коронарных артерий, использование левосимендана может индуцировать гипотензию, особенно при равзитии гиповолемиии. В таких случаях симдакс может усугубить тахикардию, ишемию, а также увеличить повреждение миокарда, ухудшить в долгосрочной перспективе прогноз. Гипотензивные пациенты, а также люди с активной ишемией миокарда не являются лучшими кандидатами для применения левосимендана. У данной когорты пациентов на первом этапе терапии должны использоваться препараты других фармакологических групп.

Побочные эффекты левосимендана

В отличие от стандартных инотропов, таких как добутамин или милринон, левозимендан не увеличивает потребление Оксигена миокардом снижает проаритмогенный эффект. Некоторые исследования показывают незначительное увеличение риска развития желудочковой тахикардии при применении левосимендана по сравнению с плацебо. В других исследованиях данного эффекта не было обнаружено. Скорость инфузии 0,1 мкг/кг/минуту оказалось клинически эффективной и безопасной, не обладала проаритмогенным эффектом.

Существует две основные проблемы при использовании левосимендана:

развитие гипокалиемии
развите гипотонии

Механизм, лежащий в основе гипокалиемии, до сих пор неизвестен. Гипотония возникает за счет вазодилатации и увеличения диуреза. Почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации улучшаются при использовании левозимендана как при хронической, так и при острой почечной недостаточности. Данный эффект более выражен, чем при использовании добутамина. Левосимендан обладает неполохим ренопротективным эффектом.

Использование левосимендана в гуманной медицине

Для применения препарата используют как в периферические, так и центральные вены. Доза ,характер использования и продолжительность лечения устанавливаются в индивидуальном порядке. Проводят мониторинг клинических показателей и коррегируют дозы в процессе терапии.

Стартовая доза для людей составляет 6–12 мкг/кг в течении не более 10 минут, затем переходят на суточное непрерывное введение со скоростью 0,1 мкг/кг/минуту. Реакцию больного на проведение терапии симдаксом оценивают во время введения нагрузочной дозы или в течение одного часа после коррекции дозы, что зависит от характера клинической картины. При выраженных нарушениях гемодинамики (клинически значимая гипотензия, тахикардия с низким сердечным выбросом), скорость инфузии снижают до 0,05 мкг/кг/минуту или ее прекращают. При хорошей переносимости и улучшении гемодинамических и клинических параметров, скорость скорость инфузии может быть увеличена до 0,2 мкг/кг/минуту.

Использование левосимендана в ветеринарной медицине

Левосимендан используют собакам и кошкам в виде инфузии со скоростью 0,75-0,9 мкг/кг/минуту в течении 10-30 минут, затем переходят на суточное безпрерывное введение препарата со скоростью 0,1-0,2 мкг/кг/минуту. Необходимо отметить, что применение симдакса у собак и кошек остается пока малоизученным. Отсутствует доказательная база относительно терапевтичекой эффективности левозимендана относительно терапии мелких домашних животных с острой сердечной недостаточностью, а также влияние его на показатели выживаемости в долгосрочной перспективе.

^Наверх