Современная роль дексмедетомидина в клинической ветеринарной и медицинской анестезии и интенсивной терапии

Общие сведения

Согласно инструкции дексмедетомидин является высокоселективным агонистом α2-адренергических рецепторов нового поколения, который связан с седативными и обезболивающими эффектами, уменьшением делирия и возбуждения, периоперационным симпатолизисом, сердечно-сосудистыми стабилизирующими эффектами и сохранением дыхательной функции. Ниже представлены самые последние аспекты, касающиеся преимуществ использования дексмедетомидина в клинической анестезии и интенсивной терапии, а также обсуждены спорные вопросы о его потенциальном вредном воздействии. Торговое название дексмедетомидина - дексдомитор (ветеринарный), дексдор (медицинский).

Агонисты α2-адренергических рецепторов были успешно использованы в нескольких клинических условиях благодаря разнообразным действиям, которые включают седативный эффект, анальгезию, анксиолиз, периоперационный симпатолиз, эффекты стабилизации сердечно-сосудистой системы, снижение потребности в анестезии и сохранение дыхательной функции. Дексмедетомидин является относительно новым лекарственным средством, одобренным в конце 1999 года Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для людей, применяемых для краткосрочной седации и обезболивания (<24 часа) в отделении интенсивной терапии. Дексмедетомидин является полезным седативным средством, обладающим обезболивающими свойствами, гемодинамической стабильностью и способностью восстанавливать дыхательную функцию у пациентов с искусственной вентиляцией легких. Помимо того, что дексмедетомидин - это новый метод седации и анальгезии в ведении пациентов отделении интенсивной терапии, он был изучен в нескольких других периоперационных ситуациях.

ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА

Согласно инструкции по применению дексмедетомидин является правовращающим S-энантиомером медетомидина, препарата, используемого в ветеринарной медицине. Это химически (S) -4- [1- (2,3-диметилфенил) этил] -3H-имидазол.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Агонисты α2-адренергических рецепторов вызывают клинические эффекты после связывания с связанным с G-белком соответсвующего рецепторного аппарата, из которых существует три подтипа (α2A, α2B и α2C), каждый из которых имеет различные физиологические функции и фармакологическую активность. Эти подтипы рецепторов встречаются повсеместно в центральной, периферической и вегетативной нервной системах, а также в жизненно важных органах и кровеносных сосудах. Дексмедетомидин в 8-10 раз более избирателен по отношению к α2-адренергическим рецепторам, чем клонидин. Ни клонидин, ни дексмедетомидин не являются полностью селективными для любого из подтипов α2-адренергических рецепторов, но дексмедетомидин, по-видимому, имеет более высокую аффинность к рецепторам типа α2A-AR и α2C-AR, чем клонидин.

Locus ceruleus ствола головного мозга является основным местом для формирования седативного действия, а спинной мозг является основным местом для обезболивающего действия, причем оба действуют через альфа-рецепторы типа α2A-AR. В сердце доминирующим действием агонистов α2-адренергических рецепторов является снижение тахикардии (путем блокирования кардиоускорительного нерва) и брадикардии через α2A-AR (путем вагомиметического действия). В периферической сосудистой системе наблюдается вазодилатация, опосредованная симпатолизом и вазоконстрикцией, опосредованной рецепторами клеток гладких мышц. Механизм противосклеротического и мочегонного действия еще не установлен четко.

Ответы на активацию рецепторов в других областях включают снижение слюноотделения, снижение секреции и снижение моторики кишечника в желудочно-кишечном тракте; сокращение сосудистых и других гладких мышц; ингибирование выделения ренина, усиление клубочковой фильтрации и усиление секреции натрия и воды в почках; снижение внутриглазного давления; и снижение выделения инсулина из поджелудочной железы. Сочетая все эти эффекты, дексмедетомидин избегает некоторых побочных эффектов многокомпонентной терапии.

Фармакокинетика

Поглощение и распределение. Дексмедетомидин проявляет линейную фармакокинетику в рекомендуемом диапазоне доз от 0,2 до 0,7 мкг/кг/час при внутривенном введении в течение 24 часов. Фаза распределения является быстрой, с периодом полураспада распределения приблизительно 6 минут и периодом полувыведения 2 часа. Установленный объем распределения составляет 118 л. Среднее связывание дексамедетомидина белками составляет 94% и является постоянным для разных концентраций в плазме. У него незначительно снижается связывание с белками при одновременном использовании лекарственных средств, обычно используемыми во время анестезии и в отделениях интенсивной терапии, такими как фентанил, кеторолак, теофиллин, дигоксин и лидокаин. Период полувыведения варьируется от 4 минут после 10-минутной инфузии до 250 минут после 8-часовой инфузии. Оральная биодоступность плохая из-за существенного метаболизма первого прохождения через печень. Тем не менее, биодоступность сублингвально вводимого дексмедетомидина высока (84%), предлагая потенциальную роль в седации и премедикации у детей.

Метаболизм и выведение

Дексмедетомидин подвергается почти полной биотрансформации посредством прямого N-глюкуронидирования и алифатического гидроксилирования, опосредованного цитохромом P-450 (CYP 2A6), до неактивных метаболитов. Метаболиты выводятся с мочой (около 95%) и с калом (4%). Требуется коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью из-за более низкой скорости метаболизма.

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Сердечно-сосудистая система

Дексмедетомидин вызывает двухфазную реакцию артериального давления: короткую гипертоническую фазу и последующую гипотензию. Считается, что две фазы опосредованы двумя разными подтипами α2-адренергических рецепторов: α-2B AR отвечает за начальную фазу гипертонической болезни гипотензия опосредуется α2A-AR.

У более молодых пациентов с высоким уровнем вагусного тонуса были описаны брадикардия и остановка сунусного узла, которые эффективно лечились антихолинергическими агентами (атропин, гликопирролат).

Центральная нервная система

Дексмедетомидин уменьшает церебральный кровоток и церебральную метаболическую потребность в кислороде, но его влияние на внутричерепное давление пока неясно. Дексмедетомидин модулирует пространственную рабочую память, улучшая когнитивные функции, помимо седативного, анальгетического и анксиолитического действия путем стимулирования α2-адренергических рецепторов. Исследования показывают вероятность его нейропротекторного действия за счет снижения уровня циркулирующих и мозговых катехоламинов и, таким образом, уравновешивания соотношения между церебральным снабжением кислородом, снижения эндотоксичности и улучшения перфузии в ишемической ткани. Он снижает уровень глутамата, ответственного за клеточное повреждение головного мозга, особенно при субарахноидальном кровоизлиянии. Было показано, что он ограничивает морфологические и функциональные эффекты после ишемического (очагового и общего) и травматического повреждения нервной системы.

Респираторные эффекты

Согласно инструкции влияние дексмедетомидина на дыхание по степени сходства с теми, которые наблюдаются в состоянии глубокого сна. Дексмедетомидин не подавляет дыхательную функцию даже в высоких дозах. Он не оказывает вредного влияния на частоту дыхания и газообмен при использовании у пациентов со спонтанным дыханием в отделениях интенсивной терапии после операции. Он помогает поддерживать седативный эффект без формирования нестабильности сердечно-сосудистой системы или угнетения дыхания и, следовательно, может способствовать более быстрой экстубации у пациентов с травмой в отделениях реанимации и интенсивной терапии.

Эндокринные и почечные эффекты

Дексмедетомидин активирует периферические пресинаптические α2-адренергические рецепторы, которые уменьшает высвобождение катехоламинов и, следовательно, уменьшает симпатическую реакцию на операцию. Исследования на животных показали наличие натрийуреза и диуреза. Дексмедетомидин является агонистом имидазоловых рецепторов, но в отличие от других препаратов этой группы он, по-видимому, не ингибирует стероидогенез при использовании в качестве инфузии для краткосрочной седации

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Описаны различные побочные эффекты у дексмедетомидина: гипотензия, гипертония, тошнота, рвота, сухость во рту, брадикардия, мерцательная аритмия, гипертермия, озноб, плевральный выпот, ателектаз, отек легких, гипергликемия, гипокальциемия, ацидоз и т. д. Быстрое введение инфузии дексмедетомидина (нагрузочная доза 1 мкг/кг/час, если вводится менее чем за 10 минут), может вызвать преходящую гипертензию, опосредованную периферической вазоконстрикцией α2-адренергических рецепторов. Но гипотония и брадикардия могут возникать при продолжающейся терапии, опосредованной центральными α2-адренергическими рецепторами, которое снижало выброс норадреналина из симпатической нервной системы. Длительное применение дексмедетомидина приводит к повышенной сенсибилизации и активизации рецепторов; таким образом, при резком прекращении может возникнуть абстинентный синдром нервозность, возбуждение, головные боли и гипертонический криз. Дексмедетомидин не рекомендуется пациентам с выраженной блокадой сердца и желудочковой дисфункцией.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ДЭКСМЕДЕТОМИДИНА

Премедикация

Дексмедетомидин используется в качестве адъюванта для премедикации, особенно у пациентов, подверженных предоперационному и периоперационному стрессу из-за его седативного, анксиолитического, анальгетического, симпатолитического и стабилизирующего гемодинамику свойств. Дексмедетомидин снижает потребление кислорода в интраоперационном периоде (до 8%) и в послеоперационном периоде (до 17%). Премедикация дексмедетомидином обусловлено дозой составляет от 0,33 до 0,67 мг/кг внутривенно, за 15 минут до операции (эта доза сводит к минимуму побочные эффекты гипотонии и брадикардии).

Интраоперационное использование

Согласно инструкции по примению препарат дексмедетомидин ослабляет реакцию гемодинамического стресса на интубацию и экстубацию посредством симпатолиза. В связи с отсутствием угнетения дыхания, он может продолжаться в период экстубации в отличие от других лекарств. Дексмедетомидин потенцирует анестезирующее действие всех анестетиков независимо от способа введения (внутривенное, ингаляционное, регионарное блокирование).

Интраоперационное введение дексмедетомидина в более низких концентрациях снизило потребность в других анестетиках; меньше вмешательств для лечения тахикардии; и снижение частоты случаев ишемии миокарда. Тем не менее, побочные эффекты, такие как брадикардия и гипотензия, являются ограничениями для использования дексмедетомидина, что требует необходимости фармакологической корректирующей терапии. Эти эффекты могут быть связаны с сочетанием свойств летучих анестетиков, таких как вазодилатация и депрессия миокарда. Дексмедетомидин, вводимый в высоких концентрациях, может вызывать системную и легочную гипертензию из-за прямых периферических сосудистых эффектов или может нарушать функцию миокарда и оказывать существенное влияние на артериальное давление.

Локорегиональная анальгезия

Высоко липофильная природа дексмедетомидина позволяет быстро всасываться в спинномозговую жидкость и связываться с α2-адренергическими рецепторами спинного мозга для формирования его анальгетического действия. Он продлевает продолжительность как сенсорной, так и моторной блокады, вызванной местными анестетиками, независимо от пути введения (например, эпидуральной или спинальной). Дексмедетомидин, тем не менее, усиливает центральную и периферическую нервную блокаду с помощью местных анестетиков, однако периферическая нервная блокада обусловлена его связыванием с α2-адренергическими рецепторами.

Дексмедетомидин был успешно использован при внутривенной регионарной анестезии, блокаде плечевого сплетения и внутрисуставной анестезии. Добавление 0,5 мкг/кг дексмедетомидина к лидокаину для локорегионарной анестезии улучшает качество анестезии и улучшает интраоперационную и послеоперационную анальгезию без развития побочных эффектов. Согласно инструкции дексмедетомидин, добавленный к левобупивакаину для блокады плечевого сплетения, сокращает время начала и увеличивает продолжительность блокады и послеоперационной анальгезии.

Интраартикулярное введение дексмедетомидина у пациентов, подвергающихся артроскопической операции на колене, улучшает качество и продолжительность послеоперационной анальгезии.

Седация в отделении интенсивной терапии

Дексмедетомидин стал популярным седативным средством в отделениях реанимации и интенсивной терапии из-за его способности вызывать совместную седацию, то есть пациенты остаются бодрыми, спокойными. Он не мешает дыханию и не вызывает какого-либо возбуждения, что способствует раннему снятию с аппарата ИВЛ, что снижает общие расходы на пребывание в отделении интенсивной терапии. Поддержание естественного сна во время седации может ускорить время восстановления в отделении интенсивной терапии. Было показано, что дексмедетомидин по сравнению с обычными седативными и опиатными препаратами связан с седативными и обезболивающими щадящими эффектами, уменьшением делирия и возбуждения, минимальным угнетением дыхания и желаемыми сердечно-сосудистыми эффектами.

Седация в амбулаторной практике

Дексмедетомидин является привлекательным средством для краткосрочной седации и безопасно использовался при чреспищеводной эхокардиографии, колоноскопии, ударно-волновой литотрипсии, витреоретинальной хирургии, проведении МРТ. Обычная доза дексмедетомидина для процедурной седации составляет 1 мкг/кг с последующей инфузией 0,2 мкг/кг/ч. Его начало действия составляет менее 5 минут, а максимальный эффект наступает через 15 минут. Поскольку фармакологические эффекты дексмедетомидина могут быть отменены антагонистом α2-адренергических рецепторов атипамезолом, дексмедетомидин обеспечивает титруемую форму гипнотического седативного эффекта, которую можно легко обратить.

Контролируемая гипотензия

Дексмедетомидин является эффективным и безопасным средством для контролируемой гипотонии, опосредованной его центральным и периферическим симпатолитическим действием. Его простое введение, предсказуемость при совмещении с анестетиками и отсутствие токсического побочного эффекта при сохранении адекватной перфузии жизненно важных органов делает его почти идеальным гипотензивным средством.

Обезболивание

Дексмедетомидин активирует α2-адренорецепторы в спинном мозге, уменьшая передачу ноцицептивных сигналов, веществом P. Он обладает значительным обезболивающим эффектом и полезен при трудноизлечимой нейропатической боли.

Операции на сердце

Дексмедетомидин в дополнение к притуплению гемодинамического ответа на эндотрахеальную интубацию также уменьшает степень ишемии миокарда во время операции на сердце. Дексмедетомидин был успешно использован для лечения пациентов с легочной гипертензией, перенесшей замену митрального клапана, со снижением сопротивления легочных сосудов, давления в легочной артерии и давления в легочном капилляре.

Ожирение

Дексмедетомидин не вызывает угнетения дыхания и вводится в дозе 0,7 мкг/кг во время операции, чтобы избежать угнетения дыхания из-за использования наркотических препаратов у пациентов с морбидным ожирением.

Акушерство

Дексмедетомидин был успешно использован в качестве дополнения к неудовлетворительной анальгезии системными опиоидами при родах, которые не могли быть обезболены эпидуральной анальгезией. Он обеспечивает стабильность гемодинамики у матери, анксиолиз и стимуляцию сокращений матки. Дексмедетомидин сохраняется в плацентарной ткани и менее легко попадает в кровообращение плода, чем клонидин, из-за высокой липофильности и, следовательно, имеет меньшую возможность вызвать брадикардию у плода.

Педиатрия

В настоящее время он используется не по назначению в качестве вспомогательного средства в педиатрии для седации и анальгезии в отделении интенсивной терапии и для седации во время неинвазивных процедур, таких как компьютерная томография и магнитно-резонансная томография.

Другое использование препаратов дексмедетомидина

В литературе предлагаются другие потенциальные применения дексмедетомидина , например, дексмедетомидин успешно используется для лечения отмены бензодиазепинов, опиоидов, алкоголя и рекреационных наркотиков. В качестве дополнения в анестезии в оториноларингологии при операциях на среднем ухе и ринопластике. В качестве вспомогательного средства при восстановлении аневризм аорты. Лечение столбняка в реанимации. В качестве антисклеротирующего агента. Дексмедетомидин эффективен в предотвращении вызванной этанолом нейродегенерации.

Торговое название - дексдор и дексдомитор.

^Наверх