Пролактин (физиология, функции, роль, синтез, патофизиология, патология, регуляция, подавление)

Введение

Пролактин является важным белковым гормоном , который отвечает за выработку молока, а также способствует развитию молочной железы. Химически пролактин похож на гормон роста, состоит из 199 аминокислот и образуется после того, как сигнальный пептид из 28 аминокислот протеолитически отщепляется от прогормона (пре-пролактина).

Физиология и функции пролактина

Во время беременности и кормления грудью уровни пролактина физиологически повышаются в соответствии с гормональной функцией для роста тканей молочной железы и выработки молока. Секреция пролактина передней частью гипофиза тонически ингибируется дофамином, вырабатываемым гипоталамусом, для поддержания базального уровня пролактина. Другие факторы, которые стимулируют выработку пролактина, включают:

тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ)
эстроген (беременность)
сосание
антагонисты дофамина (антипсихотики)
стресс
сон

Уровень пролактина низок у мужчин и небеременных женщин без лактации.

Проблемные моменты относительно регуляции и синтеза пролактина

Пролактин играет важную роль в физиологии молочной железы, особенно у женщин. Как недостаток секреции пролактина, так и избыточная секреция пролактина приводят к клиническим проявлениям. Уровень гормона пролактина отрицательно влияет на способность женщины к лактации. Таким образом, дисбаланс в уровне данного гормона может поставить под угрозу эту способность. Кроме того, нарушение баланса пролактина может оказать существенное влияние на менструальный цикл. У женщин слишком много пролактина приводит к аменорее (отсутствие менструации). Физиологическая причина этого связана с ролью пролактина в репродуктивной оси гипоталамус-гипофиз, которая будет подробно обсуждаться позже. Однако у мужчин дисбаланс уровня пролактина имеет различные клинические проявления. Слишком много пролактина у мужчин приводит к головным болям и снижению либидо. Снижение либидо у мужчин связано со снижением сперматогенеза в результате повышения пролактина, влияющего на репродуктивную ось гипофиза гипоталамуса.

Устройство и функции гормона пролактина на клеточном уровне

Пролактин синтезируется лактотрофами в передней части гипофиза. Количество лактотрофов будет увеличиваться во время беременности в ответ на физиологическую потребность в развитии тканей молочной железы и подготовке к выработке молока. Производство данного гормона регулируется на уровне транскрипции гена. Факторы, которые стимулируют секрецию пролактина для усиления регуляции транскрипции гена пролактина, в то время как факторы, которые ингибируют секрецию пролактина, подавляют транскрипцию гена пролактина. Двумя наиболее важными факторами, которые регулируют секрецию пролактина, являются:

тиреотропин-рилизинг-гормон (TРГ)
дофамин

Данные факторы секретируются гипоталамусом. TРГ оказывает стимулирующее действие на тиреотропный гормон (ТТГ), а также пролактин; тогда как дофамин оказывает ингибирующее действие на пролактин. В отсутствие беременности (т.е. высокого эстрогена) или лактации пролактин тонически ингибируется дофамином и эффект дофамина усиливает действие TРГ. Данный гормон имеет отрицательную обратную связь с собственным производством, стимулируя высвобождение дофамина в гипоталамусе. Лекарства, которые противодействуют выработке дофамина, например, антипсихотический блок, тоническое ингибирование дофамина приводят к появлению симптомов избыточного пролактина.

И наоборот, лекарства, являющиеся агонистами допамина, такие как бромокриптин или каберголин, ингибируют секрецию пролактина. Таким образом, эти препараты используются при лечении пролактиномы. Высокий уровень эстрогена, как и при беременности, стимулирует выброс пролактина непосредственно из передней доли гипофиза.

Интересно, что сосание стимулирует сенсорные нервы в соске, который передает сигнал через спинной мозг в дугообразное ядро, которое ингибирует высвобождение дофамина, устраняя ингибирующее действие дофамина на пролактин. В то же время, афферентный сигнал от соска активирует супраоптическое и паравентрикулярное ядра, увеличивая выработку окситоцина, что обеспечивает выброс молока. Пролактин также оказывает ингибирующее действие на высвобождение гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), продуцируемого гипоталамус-ингибирующим выбросом ФСГ и ЛГ из передней доли гипофиза. Это приводит к ингибированию овуляторного цикла у женщин, что объясняет лактационную аменорею. Этот механизм служит естественным противозачаточным средством и может играть роль в распространении беременности. Аналогично, пролактин у мужчин ингибирует высвобождение ГнРГ, что приводит к снижению сперматогенеза и бесплодия.

Функции пролактина

Основные две функции пролактина - стимулировать выработку молока и развивать ткани молочной железы. Пролактин играет роль в развитии молочной железы с помощью эстрогена и прогестерона, стимулируя дальнейший рост груди и увеличение альвеол при подготовке к лактации. В дополнение к развитию тканей молочной железы пролактин играет важную роль в производстве молока. Пролактин стимулирует выработку молока, вызывая образование фермента, который синтезирует составляющие молока, такие как лактоза (углевод молока), казеин (белок молока) и липиды. Данный гормон участвует в биосинтезе компонентов молока, связываясь с клеточной мембраной и вызывая каскад транскрипции, чтобы получить необходимые ферменты для производства молока. Лактогенез не происходит, однако; до завершения родов, потому что высокий уровень эстрогена и прогестерона во время беременности снижает регуляцию рецепторов пролактина в молочных железах. После родов уровень эстрогена и прогестерона резко падает. Таким образом, затормаживающее воздействие на грудь снимается. До тех пор, пока сохраняется сосание, уровень пролактина остается повышенным после беременности с каждым эпизодом кормления, приводящим к пиковым уровням пролактина. Если мать не кормит грудью своего ребенка, уровень пролактина падает до небеременного уровня через 1-2 недели.

Тестирование пролактина и лабораторная диагностика

Если подозревается избыток или дефицит пролактина, уместно измерять его уровень в сыворотке. Измерение ТТГ и обзор лекарств указаны в исследовании проблем пролактина, чтобы исключить гипотиреоз или побочный эффект лекарств как основную причину симптомов избытка пролактина. У мужчин уровень пролактина в сыворотке колеблется от 2 до 18 нг / мл, у женщин от 2 до 30 нг / мл и в третьем триместре от 10 до 210 нг / мл. При пролактиноме уровень данного гормона в сыворотке обычно превышает 200 мг / мл. МРТ является методом визуализации выбора при лечении пролактинемии, для визуализации секретирующей пролактин опухоли или пролактиномы.

Патофизиология пролактина в организме

Патофизиология пролактина может включать либо недостаточную выработку данного гормона, либо избыточную его выработку. Дефицит пролактина приводит к неспособности к лактации, в то время как избыточный пролактин приводит к галакторее и бесплодию. Разрушение передней доли гипофиза может вызвать дефицит пролактина. С другой стороны, причины избытка пролактина включают потерю угнетения дофамина под действием антипсихотических препаратов или разрушение гипоталамуса или гипоталамо-гипофизарного тракта. Пролактин-секретирующая опухоль также может вызывать избыток пролактина, как в случае с пролактиномой. Независимо от этиологии избытка пролактина, бесплодие возникает у обоих полов из-за ингибирования ГнРГ пролактином, а также галактореи или неправильного поступления грудного молока у мужчин и женщин. Препараты-агонисты дофамина, такие как бромокриптин и каберголин, являются вариантами лечения избытка пролактина независимо от его этиологии. Важно знать, что гипотиреоз может проявляться галактореей. Как упоминалось ранее, TРГ оказывает стимулирующее действие на пролактин, таким образом, при низком уровне гормонов щитовидной железы при гипотиреозе отрицательная обратная связь с TРГ устраняется, что приводит к чрезмерному выделению пролактина и галакторее.

Клиническое значение оценки уровня пролактина

Как указывалось ранее, связанные с данным гормоном патологии связаны либо с дефицитом пролактина, либо с избытком пролактина.

Пролактинома

Пролактинома является наиболее распространенной секретирующей аденомой гипофиза. Он характеризуется пролиферацией лактотрофов гипофиза в передней части гипофиза. Большинство пролактином (90%) являются микроаденомами (менее 1 см в диаметре) и протекают бессимптомно. Классическим проявлением пролактиномы является молодая женщина с нарушениями менструального цикла, галактореей и бесплодием. Мужчины могут сообщать о снижении либидо и эректильной дисфункции в результате гипогонадизма, вызванного снижением секреции ЛГ и ФСГ. Если пролактинома велика (т.е. макроаденома больше 1 см), у пациента могут быть симптомы компрессии; такие как битемпоральная гемианопсия, поскольку опухоли сжимают зрительную хиазму. Как указывалось ранее, агонист дофамина, такой как бромокриптин или каберголин, является первой линией лечения пролактиномы. Каберголин предпочтительнее бромокриптина из-за его меньшего количества побочных эффектов и более длительного периода полувыведения. Кроме того, каберголин нормализует пролактин у 95% пациентов, уменьшает размер опухоли примерно на 90% и контролирует симптомы у большинства пациентов.

Пролактинемия, вызванная медикаментозным лечением

Антипсихотики, особенно первого поколения, такие как галоперидол и флуфеназин, могут вызывать симптомы избытка пролактина, такие как галакторея и гинекомастия. Механизм антипсихотического средства, при котором возникает пролактинемия, включает неселективную блокировку рецепторов допамина D2 по нескольким дофаминергическим путям, включая тубероинфундибулярный тракт, где дофамин тонически ингибирует пролактин, что приводит к прекращению высвобождения данного гормона.

Синдром Шихана

Синдром Шихана характеризуется инфарктом передней доли гипофиза после родов. Патофизиология синдрома Шихана включает в себя значительную потерю крови во время родов, которая нарушает кровоснабжение увеличенного переднего гипофиза, вызывая его ишемический некроз. Это приводит к неспособности вырабатывать гормоны, вырабатываемые передней долей гипофиза, такие как пролактин. Признаки и симптомы могут появиться только через несколько месяцев после потери крови. Наиболее распространенным симптомом синдрома Шихана является недостаточность лактата (агалакторея). Другие симптомы связаны с функциями гормонов, вырабатываемых передним гипофизом, таких как аменорея и снижение полового влечения. Синдром Шихана представляет собой один из сценариев патологии, при котором наблюдается дефицит пролактина.

Прочие патологии

Дефицит пролактина может быть вторичным по отношению к другим этиологиям , которые в первую очередь влияют на передний гипофиз. Функция переднего гипофиза по выработке гормона может быть нарушена из-за массового эффекта (опухоль) или инфекций, таких как туберкулез и гистоплазмоз, или инфильтративного процесса, такого как; саркоидоз и гемохроматоз. Наконец, о гиперпролактинемии сообщалось при нескольких аутоиммунных состояниях, таких как СКВ, антифосфолипидный синдром, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системный склероз, аутоиммунное заболевание щитовидной железы и целиакия.

Литература по физиологии и функциям пролактина

Jin Y, Fan M. Treatment of gynecomastia with prednisone: case report and literature review. J. Int. Med. Res. 2019 May;47(5):2288-2295.
Li H, Huang Y, Li Y, Zheng B, Cui J, Liu M. Endocrine Manifestations in POEMS Syndrome: a case report and literature review. BMC Endocr Disord. 2019 Mar 22;19(1):33.
Bernard V, Young J, Binart N. Prolactin - a pleiotropic factor in health and disease. Nat Rev Endocrinol. 2019 Jun;15(6):356-365.
Vilar L, Vilar CF, Lyra R, Freitas MDC. Pitfalls in the Diagnostic Evaluation of Hyperprolactinemia. Neuroendocrinology. 2019;109(1):7-19.
Matalliotakis M, Koliarakis I, Matalliotaki C, Trivli A, Hatzidaki E. Clinical manifestations, evaluation and management of hyperprolactinemia in adolescent and young girls: a brief review. Acta Biomed. 2019 Jan 23;90(1):149-157.
Auriemma RS, Pirchio R, De Alcubierre D, Pivonello R, Colao A. Dopamine Agonists: From the 1970s to Today. Neuroendocrinology. 2019;109(1):34-41.
Raut S, Deshpande S, Balasinor NH. Unveiling the Role of Prolactin and its Receptor in Male Reproduction. Horm. Metab. Res. 2019 Apr;51(4):215-219.
Drugs and Lactation Database (LactMed) [Internet]. National Library of Medicine (US); Bethesda (MD): 2006. Apomorphine.
Kumar MS. Peptides and Peptidomimetics as Potential Antiobesity Agents: Overview of Current Status. Front Nutr. 2019;6:11.
Štelcl M, Vrublovský P, Machač Š. Prolactin and alteration of fertility. Ceska Gynekol. 2018 Winter;83(3):232-235.

^Наверх