Пенициллины (механизм действия, классификация, фармакология, применений в медицине и ветеринарии, противопоказания)

Фармакологическое действие пенициллинов

Механизм действия пенициллинов. Они обычно проявляют бактерицидное действие в отношении чувствительных бактерий и действуют путем угнетения синтеза мукополисахаридов клеточных оболочек, результатом чего являются нарушение барьерной функции и возникновение осмотически нестабильного сферопласта. Точный механизм этого эффекта продолжает выясняться, но известно, что бета-лактамные антибиотики связываются с несколькими ферментами (карбоксипептидазой, транспептидазой, эндопептидазой) внутри цитоплазматической мембраны бактерии, вовлеченной в синтез клеточной стенки. Различная степень сродства у бета-лактамных антибиотиков по отношению к этим ферментам (также известных под названием пенициллинсвязывающих белков) помогает объяснить различия в спектрах активности препаратов, что не объясняется влиянием бета-лактамаз. Подобно другим бета-лактамным антибиотикам, пенициллины считаются более эффективными препаратами в отношении активно размножающихся бактерий.

Классификация пенициллинов

Пенициллины, доступные для использования в клинической практике, обычно подразделяют на несколько разных классов соединений, обладающих разным спектром активности: к так называемым естественным пенициллинам относятся пенициллин G и V; к пенициллиназорезистентным пенициллинам: клоксациллин, диклоксациллин, оксациллин, нафциллин и метициллин; к аминопенициллинам ампициллин, амоксициллин, циклациллин, гетациллин и бакампициллин; к пенициллинам с широким спектром активности: карбенициллин, тикарциллин, пиперациллин, азлоциллин и мезлоциллин. К потенцированным пеницилинам относятся: амоксициллина-калия клавуланат, ампициллина-сульбактам и тикарциллина-калия клавуланат.

Естественные (биосинтетические) пенициллины (G и К) обладают сходным спектром активности, хотя пенициллин G in vitro проявляет чуть большую активность в отношении некоторых микроорганизмов. Пенициллины этого класса in vitro обладают активностью в отношении большинства спирохет, грамположительных и грамотрицательных аэробных кокков, но на пенициллиназопродуцирующие штаммы не действуют. Они проявляют активность в отношении некоторых аэробных и анаэробных грамположительных бацилл, таких как Bacillusanthracis, Clostridium sp. (но не С. difficile), Fusobacterium и Actinomycetes. Естественные пенициллины, как правило, неактивны в отношении большинства грамотрицательных аэробных и анаэробных бацилл, а также в отношении всех риккетсий, микобактерий, грибов, микоплазм и вирусов.

Пенициллиназорезистентные пенициллины обладают более узким спектром активности, чем естественные пенициллины. Их антимикробное действие направлено непосредственно на уничтожение штаммов пенициллиназопродуцирующих грамположительных кокков, особенно штаммов Staphylococcus, поэтому эти препараты часто называют противостафилококковыми пенициллинами. Существует перечень штаммов Staphylococcus, устойчивых к этим препаратам (так называемые метициллин-устойчивые Staph.), но эти штаммы до сегодняшнего дня не приводили к возникновению каких-либо серьезных проблем у животных. Несмотря на то что этот класс пенициллинов активен в отношении некоторых грамположительных и грамотрицательных аэробов и анаэробов, лучшими препаратами все же являются другие антибиотики (пенициллины и другие). Пенициллиназорезистентные пенициллины неактивны в отношении риккетсий, микобактерий, грибов, микоплазм и вирусов.

Аминопенициллины, также называемые препаратами с широким спектром активности или ампициллин-пенициллины, обладают выраженным действием в отношении многих штаммов грамотрицательных аэробов, таких как некоторые штаммы Е. coli, Klebsiella и Haemophilus, не подавляемых ни естественными, ни пеницил- линазорезистентными пенициллинами. Подобно естественным пенициллинам, они чувствительны к инактивации бета-лактамазопродуцирующими бактериями (например, S. aureus). Они обладают действием в отношении многих анаэробных бактерий, включая Clostridium sp., хотя и не так активны, как естественные пенициллины. К микроорганизмам, которые обычно являются нечувствительными к действию аминопенициллинов, относятся Pseodomonas aeruginosa, Seiratia, индол-положительный Proteus (кроме Proteus mirabilis), Enterobacter, Citrobacter и Acinetobacter. Аминопенициллины также неактивны в отношении риккетсий, микобактерий, грибов, микоплазм и вирусов.

К пенициллинам расширенного спектра активности, иногда называемым противопсевдомонадными пенициллинами: относят альфа-карбоксипенициллины (карбенициллин и тикарциллин) и ациламинопенициллины (пиперациллин, азлоциллин и мезлоциллин). Эти препараты обладают таким же спектром активности, как и аминопенициллины, но также действуют в отношении некоторых грамотрицательных микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae, включая многие штаммы Pseudomonas aeruginosa. Как и аминопенициллины, эти препараты инактивируются под действием бета-лактамазы.

Для устранения инактивации пенициллинов бета-лактамазой и тем самым для расширения их спектра активности были разработаны калия клавуланат н сулбактам. Вместе с пенициллином эти соединения часто оказываются эффективными в отношении многих бета-лактамазопродуцирующих и резистентных к другим препаратам штаммов микроорганизмов: Е. coli, Pasturella spp., Staphylococcus spp., Klebsiella и Proteus. I тип беталактамаз, часто выявляемых ус Е. coli, Enterobacter и Pseudomonas, как правило, не подавляются клавулановой кислотой.

ПРЕПАРАТЫ ГРУППЫ ПЕНИЦИЛЛИНА

С открытия пенициллина началась эра антибиотиков. Несмотря на значительное появление новых уникальных средств из других групп, пенициллины в настоящее время считаются одними из лучших антибиотических средств. Для антибиотиков пенициллинового ряда характерны бактерицидный тип действия на микробную клетку, высокая антимикробная активность, относительно низкая токсичность, медленное развитие устойчивости и хорошая переносимость при длительном применении.

В настоящее время существуют 2 способа получения пенициллинов: биосинтетический, путем ферментации, и синтетический – из ядра пенициллина – 6 аминопенициллиновой кислоты. На основании различных способов получения пенициллинов, существует следующая классификация антибиотических средств пенициллинового ряда.

Природные (биосинтетические) пенициллины – бензилпенициллин и его соли, феноксиметилпенициллин, бициллин-1, бициллин-5.
Полусинтетические пенициллины:
а) пенициллиназоустойчивые, активные в отношении грамположительных микроорганизмов (оксациллин)
б) широкого спектра антимикробного действия, оказывающие влияние как на грамположительную, так и на грамотрицательную микрофлору (ампициллин, амоксициллин, карбенициллин)
в) комбинированные препараты (ампиокс).

Природные пенициллины продуцируются некоторыми штаммами зеленой плесени рода Penicillinum, основной молекулы которых является 6-аминопенициллановая кислота, состоящая из двух колец: тиазолидинового и В-лактамного. Сама кислота малоактивна, но путем замещения водорода аминной группы различными радикалами удалось получить соединения, приобретающие такие новые качества как пенициллиназоустойчивость, кислотоустойчивость (не разрушаются соляной кислотой при приеме внутрь) и широкий спектр антимикробного действия.

Механизм антимикробного действия природных и полусинтетических пенициллинов связан с их специфической способностью ингибировать биосинтез клеточной стенки чувствительных микроорганизмов, основу которой составляет сложный гетерополимер пептидогликан. В связи с тем, что последний отсутствует у животных, значит, токсичность применяемых препаратов весьма низка и поэтому их можно применять в больших дозах.

Антимикробный спектр пенициллинов включает грамположительные и некоторые грамотрицательные кокки, спирохеты, лептоспиры, возбудитель сибирской язвы, клостридии и др. Они неэффективны в отношении вирусов, простейших, грибов, риккетсий, микобактерий туберкулеза, а также к большинству патогенных грамотрицательных микроорганизмов.

Пенициллины применяют при инфекциях бактериальной этиологии, вызываемых грамположительной микрофлорой, воспалительных заболеваниях дыхательных путей (трахеит, бронхит, пневмония и др.), урологических заболеваниях (пиелонефрит, цистит, уретрит), септическом эндокардите, перитоните, септицимии, пиемии и др.

В настоящее время препараты пенициллина считаются самыми малотоксичными антибиотиками, однако, они могут вызывать аллергические реакции, проявляющиеся в виде крапивницы, дерматитов, повышение температуры тела вплоть до анафилактического шока.

Применение в медицине и ветеринарии

Применение/Показания пенициллины часто применяются при многих инфекционных заболеваниях для лечения различных видов животных (одобренных FDA), что перечислено в разделах Применение/Показания иДозы для каждого отдельного препарата.

Фармакокинетика (общая) фармакокинетические характеристики пенициллинов для перорального применения зависят от класса. Пенициллин G является пенициллином, который в значительной степени подвергается воздействию pH желудка и полностью инактивируемым при pH менее 2. Другие выпуч скаемые промышленностью пенициллины для перорального, введения достаточно устойчивы к разрушению кислотой, хот* их биодоступность в присутствии корма может снижаться (за исключением амоксициллина). Среди всех пероральных пенициллинов пенициллин V и амоксициллин обладают наибольшей; биодоступностью.

Пенициллины, как правило, в значительной степени pacпределяются по всему организму. Они в основном достигают терапевтического уровня в почках, печени, сердце, коже, легких, тонком и толстом кишечнике, желчном пузыре, костях, предстательной железе и перитонеальной, плевральной и синовиальной жидкостях. Проникновение в цереброспинальную жидкость и глаза происходит только при воспалительных процессах и может не обеспечивать терапевтического уровня. Пенициллины в различной степени связываются с белками плазмы крови и проникают через плаценту.

Большинство пенициллинов быстро и в больших количествах в неизмененном виде экскретируются почками с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Пробенецид может удлинять период полувыведения пенициллинов и повышать их уровень в сыворотке крови посредством блокирования канальцевой секреции пенициллинов. Инактивация в печени и секреция через желчный пузырь являются вторым по значимости путем экскреции пенициллинов за исключением нафциллина и оксациллина.

Противопоказания

Противопоказания/Меры предосторожности/Влияние на репродукцию пенициллины противопоказаны животным, имеющим повышенную чувствительность к ним. Из-за возможной перекрестной реактивности пенициллины назначают с осторожностью животным с подтвержденной повышенной чувствительности к другим бета-лактамным антибиотикам (цефалоспоринам, цефамицину, карбапенему). Системные антибиотики для перорального применения не следует назначать животным с септицемией, шоком или другими серьезными заболеваниями, так как абсорбция препарата из ЖКТ может быть замедлена или ослаблена в значительной степени. В этих случаях препарат следует назначать парентерально (предпочтительно в/в).

Известно, что пенициллины проникают через плаценту. Безопасность их применения во время беременности точно не установлена, однако не было и документального подтверждения возникновения тератогенных эффектов, связанных с применением этих препаратов. Известно, что определенные виды животных (змеи, птицы, черепахи, морские свинки и (шиншиллы) имеют повышенную чувствительность к прокаина пенициллину G.

Высокие дозы пенициллина G калиевой/натриевой соли могут вызвать электролитный дисбаланс, особенно у мелких видов животных с нарушениями электролитного обмена в анамнезе, заболеванием почек или застойной сердечной недостаточностью. Инъекционные формы таких препаратов, как тикарциллин, карбепициллин и ампициллин, содержат значительное количество натрия в 1 грамме, и у чувствительных животных при применении им высоких доз могут вызвать электролитный дисбаланс.

Побочное действие

Побочные эффекты/Предупреждения побочные эффекты при лечении пенициллинами обычно несерьезны и возникают сравнительно редко.

Реакции гиперчувствительности, не связанные с дозами, проявляются в виде высыпаний, лихорадки, эозинофилии, нейтропении, агранулоцитоза, тромбоцитопении, лейкопении, анемии, лимфоаденопатииили анафилаксии. Установлено, что 15% людей, проявляющих повышенную чувствительность к цефалоспоринам, имеют таковую и по отношению к пенициллинам. У животных случаи перекрестной сенсибилизации не отмечены.

После перорального введения пенициллины могут вызывать нарушения со стороны ЖКТ (анорексию, рвоту и диарею). Поскольку есть вероятность влияния препаратов на кишечную флору, следствием этого может явиться диарея и дисбактериоз, а также суперинфекция вследствие избирательной резистентности бактерий, населяющих толстый кишечник.

Высокие дозы или длительное применение препаратов могут вызвать нейротоксичность (например, атаксию у собак). Считается, что пенициллины негепатотоксичны, но имеются случаи повышения ферментов печени. К другим эффектам, описанным у собак, относятся тахипноэ, одышка, отеки и тахикардия.

Отмечались случаи, когда некоторые пенициллины (тикарцил- лин, карбенициллин, азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин и пафциллин) вызывали кровотечения у человека. Данные препараты в настоящее время системно животным применяются редко, поэтому последствия применения этих препаратов в ветеринарной медицине неясны.

Передозировка

Передоэировка и острая токсичность маловероятны, что острые пероральные передозировки пенициллинов станут причиной более значительных проблем, чем аллергии или нарушения со стороны ЖКТ, но возможно возникновение и других эффектов (см. раздел Побочные эффекты). В гуманной медицине имеются случаи развития нарушений со стороны ЦНС после парентерального введения очень высоких доз пенициллинов, особенно после введения препаратов пациентам с заболеваниями почек.

Лекарственные взаимодействия исследования in vitro показали, что пенициллины могут проявлять синергизм или аддитивную активность в отношении определенных бактерий при одновременном применении с аминогликозидами или цефалоспоринами. Сочетанное назначение пенициллинов с бактериостатическими антибиотиками (например, хлорамфениколом (левомицетином), эритромицином, тетрациклинами) не рекомендуется, особенно при острых формах инфекций, когда отмечается быстрое размножение микроорганизмов, поскольку пенициддины проявляют : лучшую эффективность в отношении активно растущих бактерий.

В низких концентрациях некоторые пенициллины (например, ампициллин, оксациллин, нафциллин) могут проявлять синергизм или аддитивную активность в отношении определенных бактерий при одновременном применении с рифампином (рифампицином), в то время как высокие концентрации пенициллинов приводят к возникновению антагонистических отношений.

Пробенецид конкурентно блокирует канальцевую секрецию большинства пенициллинов, увеличивая концентрацию препаратов в сыворотке крови и их период полувыведения из сыворотки крови.

Появление кровотечений связывают с высокими дозами некоторых пенициллинов (например, тикарциллина, карбенициллина), поэтому их следует назначать с осторожностью животным, перорально получающим антикоагулянты или гепарин.

Влияние на лабораторные показатели ампициллин может привести к получению ложноположительных результатов при определении глюкозы в моче с применением раствора меди сульфата. Ампициллин не влияет на глюкозооксидазные тесты. При использовании реакции Джаффе для определения креатинина в сыворотке крови или моче, цефалоспорины (но не цефтазидим или цефотаксим) в высоких дозах могут вызывать получение ложнозавышенных результатов.

У людей клавулановая кислота и высокие дозы пиперациллина приводят к получению ложноположительных результатов при проведении прямого теста Кумбса.

Так как in vitro пенициллины и другие бета-лактамные антибиотики могут инактивировать аминогликозиды (также как и in vivo у животных с почечной недостаточностью), возможно ложное снижение концентрации аминогликозидов в сыворотке крови в том случае, если животное также получает бета-лактамные антибиотики, а сыворотка до анализа долго хранилась. Если получение результатов задерживается, то необходимо заморозить образец и, по возможности, проводить исследование в тот момент, когда содержание бета-лактамных антибиотиков минимально.

Параметры для мониторинга поскольку применение пенициллинов обычно вызывает минимальную токсичность, основным параметром для контроля является эффективность, если только не развиваются симптомы интоксикации. Регулярное определение концентрации препарата в сыворотке крови и его терапевтического уровня необязательно.

Информация для владельца владельцев следует проинформировать о том, что пенициллины для перорального применения следует давать натощак, за исключением амоксициллина или случаев, когда развиваются нарушения со стороны ЖКТ (анорексия, рвота). Важна правильность соблюдения режимадозирования. Приготовленные суспензии для перорального применения следует хранить в холодильнике, а неиспользованную выбрасывать через 14 дней.

Узнайте об основных антимикробных препаратах у животных

^Наверх