Вконтакте Одноклассники Фейсбук Гугл+ Английский Испанский Итальянский Русский Украинский

Реклама

Валидация аналитических методик исследования новых лекарственных средств. Валидация аналитических методик



Валидация аналитических методик исследования новых лекарственных средств. Валидация аналитических методик

Валидация аналитических методик и валидация аналитических испытаний

Валидация аналитических методик - это экспериментальное доказательство того, что методика пригодна для решения предполагаемых задач. Испытания - это аналитическая методика, описанная в отдельной статье, в совокупности с требованиями получаемым по ней результатов. Результатом проведения испытаний является ответ на вопрос, отвечает ли этот препарат требованиям отдельной статьи исследования новых лекарственное средств. При контроле качества препарата или контроле их производства обычно имеют дело с аналитическими испытаниями, требования к результатам которых определяют критерии валидизации. При проведении данного мероприятия предполагается, что аналитическое оборудование соответствует требованиям ГФУ. В случае, если эти требования недостаточно, необходима соответствующая квалификация оборудования с введением дополнительных требований к АНД. Валидация аналитических методик проводят только на аттестованном и проверенном оборудовании.

Все аналитические методики и испытания, которые входят в монографии или АНД, должны быть валидированные.

Валидации аналитических методик подлежат:

Методики анализа и испытания, которые уже включены в отдельные статьи ГФУ, считаются валидированными. В случае, если в АНД включается методика, которая не описана в ГФУ, необходимо проведение валидации в полном объеме. Если методика описана в ГФУ, то требования к ее валидации при включении в АНД определяют по-разному.

Для субстанций: при наличии у производителя субстанции сертификата соответствия монографии Европейской фармакопеи (ЕФ) валидация не нужна. Если такой сертификат отсутствует, необходимо продемонстрировать, что все примеси (сопутствующие примеси и остаточные количества органических растворителей) контролируются монографией ЕФ. Если это не так, то следует ввести дополнительные испытания с соответствующей валидизацией. Для готовых препаратов валидация аналитических методик проводят в ограниченном объеме, в ее результате необходимо продемонстрировать, что для данного состава препарата и упаковки методики АНД дают корректные результаты. Вместо фармакопейных методик могут использовать альтернативные методики при условии, что они дают эквивалентные результаты. Для таких методик необходима валидация аналитических методик в полном объеме. Объем валидационных исследований зависит от специфики метода анализа и конкретной методики. Например, методика определения сульфатной золы валидации аналитических методик обычно не нуждается. В то же время хроматографические инструментальные методики требуют достаточно большого объема валидационных исследований. Если для фармакопейной методики нет необходимости в валидации аналитических методик, нужно провести только верификацию методики, то есть экспериментальное подтверждение того, что методика может быть корректно воспроизведена в лабораторном окружении. При изменениях в методике может потребоваться ревалидации (в ограниченном объеме).

Основные понятия. Специфичность - способность однозначно оценивать рассматриваемую вещество в присутствии других компонентов, которые могут быть в образце. Это могут быть примеси, продукты распада, вспомогательные вещества и т. Недостаток специфичности испытания может быть компенсирован другим (другими) дополнительным испытанием. Специфичность для различных типов испытаний означает:

Испытания на примеси - доказательство того, что каждое испытание на примеси позволяет однозначно характеризовать содержание примесей в образце (например, испытания «Сопроводительные примеси», «Тяжелые металлы», «Содержание остаточных количеств органических растворителей» и др.). Количественное определение (содержание или активность) - доказательство того, что методика позволяет точно и правильно установить содержание или активность именно анализируемого вещества в образце. Правильность характеризует степень соответствия между известным истинным значением или справочной величине и значению, полученному по этой методике. Точность аналитической методики выражает степень близости (или степень разброса) результатов для серии измерений, выполненных по данной методике на разных пробах одного и того же однородного образца.

Она может рассматриваться на трех уровнях:

Точность необходимо изучать на идее однородных образцах. Однако если однородный образец получить невозможно, можно использовать его раствор или модельные смеси. Точность аналитической методики обычно характеризуют отклонением, стандартным отклонением или относительным стандартным отклонением для серии измерений. Сходимость характеризует точность методики при ее выполнении в одних и тех же условиях (в частности одним и тем же аналитиком или группой аналитиков) в течение небольшого периода.

Изучают, выполняя не менее 9 определений, охватывающих диапазон применения методик, или не менее 6 определений для образцов с содержанием анализируемого вещества, близким к номинальному.

Внутрилабораторная точность характеризует влияние внутрилабораторный вариаций:

Воспроизводимость характеризует точность в межлабораторном эксперименте. Поскольку на стадии разработки методики обычно сложно провести межлабораторные исследования, для характеристики воспроизводимости могут применять прогноз неопределенности методики анализа, основанный на фармакопейных требованиях (или требованиях АНД) к оборудованию и аналитического посуды. В некоторых случаях, например, в многокомпонентной спектрофотометрических анализе, прогноз неопределенности аналитической методики является обязательным. Предел обнаружения (МВ) для конкретной аналитической методики - минимальное количество анализируемого вещества в образце, которая может быть обнаружена (при этом не обязательно должно быть определено точное значение). Для установления предела обнаружения используют визуальную оценку, соотношение сигнал / шум (2: 3), параметры калибровочной прямой (стандартное отклонение свободного члена Sa и тангенс наклона B) и др.

Последний подход является более объективным: МВ = 3,3 • Sa /В. Граница количественного определения (МКВ) для аналитической методики - минимальное количество анализируемого вещества в образце, которая может быть количественно определена с необходимой правильностью и точностью.

Предел количественного определения является валидационные характеристикой методик количественного определения низких концентраций веществ в образце и рассматривается в основном при определении примесей и / или продуктов разложения. Для определения МКВ применяют те же подходы, что и для МВ. Более объективным можно считать подход, основанный на параметрах линейной зависимости: МКВ = 10 • Sa /В.Линийнисть - способность методики (в пределах диапазона применения) давать величины, прямо пропорциональны концентрации (количества) анализируемого вещества в образце. Диапазоном применения аналитической методики является интервал между минимальной и максимальной концентрацией (количеством) анализируемого вещества в образце (включая эту концентрацию), для которого показано, что аналитическая методика имеет нужную точность, правильность и линейность. Минимальные допустимые диапазоны применения методик: для количественного определения лекарственных субстанций или ЛП - 80-120% номинального содержания; для однородности дозирования - 70-130% номинального содержания, если для испытания не нужен более широкий интервал (например. для дозированных аэрозолей) для испытаний на растворение ± 20% (абсолютный) нормированной величины высвобождения; для определения примесей - от концентрации, в которой примесь обычно обнаруживают, до 120% нормированного содержания. Робастность - способность аналитической методики не подвергаться воздействию малых заданных (контролируемых) аналитиком изменений в условиях выполнения методики. В частности, изучают устойчивость во времени аналитических растворов, время экстракции и тому подобное. Обычно на результаты могут влиять: разница в опыте аналитиков; условия окружающей среды (температура, влажность) реактивы (различные поставщики). При использовании количественной жидкостной хроматографии изучают влияние рН подвижной фазы; состава подвижной фазы; колонок (различные серии и / или поставщики); температуры; скорости подвижной фазы. В случае газовой хроматографии изучают влияние колонок (различные серии и / или поставщики); температуры; скорости газа-носителя. Робастность является показателем надежности методики при ее использовании в указанных условиях. Валидационные характеристики и требования. Набор изучаемых характеристик аналитических методик (испытаний), которые подлежат валидация аналитических методик зависит от назначения аналитической методики.

Типичные валидационные характеристики:

Этот список следует рассматривать как типичный для указанных испытаний (аналитических методик). Как правило, на стадии разработки методики изучают также валидационная характеристику - работоспособность. Повторное проведения валидации аналитических методик. может быть необходимо в двух случаях: изменение в синтезе лекарственной субстанции; изменение в составе лекарственных средств согласно новым исследованиям; изменения в аналитической методике.

Если получена сходимость достаточной для этой методики количественного определения?

Такая же ситуация возникает при изучении всех валидационных характеристик. Поэтому без наличия научно обоснованных критериев невозможно проведение валидации аналитических методик. Критерии приемлемости методик связаны с допусками содержания вещества, анализируется (или характеристики изучаемого). При разработке критериев можно использовать различные подходы, например. подходы, основанные на принципе незначительности неопределенности методики анализа (или ее составляющей) по сравнению с допусками содержания вещества, анализируется. Учитывая это, ГФУ для методик количественного определения рекомендует полная относительная неопределенность результата анализа (ΔАs) в процентах, выраженная как односторонний относительный доверительный интервал для уровня надежной вероятности 95%, не превышала следующие значения: 67547де BH - верхний предел содержания по спецификации в процентах; BL - нижний предел содержания по спецификации в процентах. При исследовании линейной зависимости удобно работать в нормализованных координатах, подавая концентрации и аналитический сигнал в процентах к номинальным значениям. В этом случае применение принципа незначительности и уравнений (1-2) позволяет сформулировать критерии приемлемости для параметров линейной зависимости (окончательное стандартное отклонение рассчитанной прямой RSDo, коэффициент корреляции Rc, свободный член а): где RSDy - относительное стандартное отклонение для концентраций, которые использовались при изучении линейности; Сmin и сSt - минимальная и номинальная концентрация диапазона применения соответственно; Sst - номинальное значение аналитического сигналу. Аналогично можно получить требования к правильности, внутрилабораторный и межлабораторной точности.

Документы с валидацией аналитических методик

Неотъемлемая часть надлежащей производственной практики (GMP). Всю работу по исследованиям новых лекарственных средств следует проводить структурированным путем соответствии с документированными процедурами для демонстрации того, что поставленных задач было достигнуто. Важнейшим аспектом проведения валидации аналитических методик согласно GMP надлежащая система документации. При изучении валидации аналитических методик обычно оформляют такие документы:

Проведение валидации аналитических методик должно быть запланировано в валидационные мастер-плане. Полученные экспериментальные данные документируют согласно протоколу валидации аналитических методик и сравнивают с установленными критериями. Первичные данные должны быть соответствующим образом документированы и доступны по требованию, поскольку они могут быть необходимы при инспектировании. Протокол валидации аналитических методик - Письменный план, в котором установлено, как будет проходить валидизацию, включая валидационные характеристики, критерии, оборудования и точки принятия решения о приемлемости полученных результатов. Завершением валидации аналитических методик является оформление письменного отчета о мероприятии с указанием даты проведения валидизации, обработки данных, анализа и выводов по полученным результатам по сравнению с критериями (результаты должны отвечать критериям и поставленной задаче). В случае необходимости может быть проведено дополнительное исследование. После получения положительных результатов отчет о валидации аналитических исследований, утверждают, указав дату с подписью. Отчет включает заголовок, цель проведения валидизации, ссылки на протокол, подробности о материалах, используемых описание аналитического оборудования, программ и циклов (если применены), детали аналитической методики (условия выполнения анализа, отладки устройств, предупреждения, информация о реактивы и стандартные образцы, верификация - проверка пригодности аналитической системы), расчетные формулы и статистические процедуры. На основании этого отчета может быть подготовлена сокращенная версия для сопровождения регистрационного досье. Проведение валидизации исследования новых лекарственных средств требует значительных затрат времени, средств, привлечения различных специалистов. Общий объем валидационных документов по АНД (к которым обязательно включаются первичные данные) может достигать нескольких сот страниц. Ответственные лица. Организация проведения валидации аналитических методик может быть осуществлена различными способами, например, по такой схеме. На предприятии назначают валидационную группу и валидационный комитет по организации мероприятия. Валидационная группа отвечает за утверждение (или не утверждения) протоколов валидации аналитических исследований и дает окончательные рекомендации по результату валидизации, планов ее проведения и утверждения отчетов и рекомендаций валидационные комитета. В валидационные комитеты должен входить сотрудник, ответственный за проведение мероприятия, и ответственное лицо из лаборатории контроля качества, должен гарантировать, что методы испытаний, которые используются для контроля качества, валидированные. Валидационные комитет обязан отчитываться перед валидационные группой по выполнению запланированных работ. Валидация аналитических методик - обязательный элемент программы качества, в связи с чем вся документация по мероприятию согласуется и утверждается службой качества относительно исследования новых лекарственных средств.

^Наверх

Полезно знать