Вконтакте Одноклассники Фейсбук Гугл+ Английский Испанский Итальянский Русский Украинский

Реклама

Влияние беназеприла и пимобендана на активность ангиотензинпревращающего фермента сыворотки крови у собак


Влияние беназеприла и пимобендана на активность ангиотензинпревращающего фермента сыворотки крови у собак

Информация об авторах

King J.N., Christinaz C., Strehlau G., Hornfeld J. Effect of benazepril and pimobendan on serum angiotensin-converting enzyme activity in dogs // J Vet Pharmacol Ther. 2018 Jun;41(3):485-489.

Абстракт

Чтобы обосновать их совместное использование, целью исследования было оценить влияние беназеприла и пимобендана на активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в сыворотке крови у собак . В общей сложности 48 здоровых собак породы гончая были рандомизированы на четыре группы (n = 12 на группу) в исследовании с параллельной группой: A (контроль, плацебо два раза в день (BID)); B (0,5-1,0 мг / кг беназеприл один раз в день (SID) утром, плацебо вечером); C (0,25-0,5 мг / кг беназеприл BID); D (0,25-0,5 мг / кг беназеприл и 0,125-0,25 мг / кг пимобендан, оба BID). Контрольные точки вводили перорально в течение 15 дней. Активность АПФ в сыворотке измерялась на 1 и 15 дни. Группы B, C и D имели значительно более низкую среднюю активность ACE в сыворотке по сравнению с исходным уровнем и контрольной группой в оба дня 1 и 15. Существенных различий при анализе средней активности АПФ между групп B, C и D. Было продемонстрировано отсутствие нечувствительности группы C к B. В заключение, 0,25-0,5 мг / кг беназеприл, введенный BID, продуцировал не менее низкое ингибирование активности АПФ в сыворотке по сравнению с 0,5-1,0 мг / кг беназеприла, дозированного SID. Пимобендан не оказывал существенного влияния на действие беназеприла на активность АПФ в сыворотке. Результаты подтверждают использование BID беназеприла у собак и в сочетании с пимобенданом.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: Ингибитор АПФ; ангиотензин-превращающий фермент; беназеприл; собака; пимобендан

Застойная сердечная недостаточность (ХСН) является распространенным клиническим синдромом у собак, а стандартная терапия включает «тройную терапию», состоящую из комбинации диуретика фуросемида, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и пимобендана (Atkins et al., 2009) . Беназеприл (Fortekor®, Elanco Animal Health, Greenfield, US) является ингибитором АПФ, тогда как пимобендан (Vetmedin®, Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany) является инодилатором, который сочетает вазодилатацию путем ингибирования фосфодиэстеразы III и инотропного препарата из-за сенсибилизации кальция (Boyle & Leech, 2012). Оба препарата беназеприл и пимобендан зарегистрированы в ЕС и других странах для лечения ХСН у собак.

Для облегчения дозирования у собак с ХСН недавно была разработана таблетка с фиксированной комбинацией беназеприла и пимобендана (Fortekor Plus®, Elanco Animal Health, Greenfield, США). Беназеприл зарегистрирован как один активный ингредиент с одноразовым (SID) дозированием у собак с минимальной начальной дозой 0,25 мг / кг, которая при необходимости может быть удвоена до 0,5 мг / кг. Пимобендан регистрируется как один активный ингредиент с минимальной суточной дозой 0,2 мг / кг и диапазон дозировки 0,125-0,227 мг / кг, вводимый дважды в день (BID) в дозировочном руководстве для собак весом 11-20 кг (vmd.defra.gov.uk/.../SPC_Documents/SPC_187645.doc, доступ к которому был получен 26 июля 2017 года). Чтобы соответствовать рекомендациям по дозированию пимобендана, Fortekor Plus® рекомендуется с дозировкой BID и без возможности удвоить дозировку. Доза беназеприла в Fortekor Plus® составляет минимум 0,25 мг / кг BID, что эквивалентно удвоенной дозировке в Fortekor®.

Чтобы поддержать регистрацию Fortekor Plus®, основной целью этого исследования было сравнить эффективность BID по сравнению с SID-управлением benazepril. Активность ингибитора ангиотензинпревращающего фермента АПФ в сыворотке использовалась в качестве фармакодинамической конечной точки, так как она является целевым ферментом для ингибитора АПФ. Беназеприл ингибирует активность ACE в плазме с дозировкой SID у собак (King, Mauron, & Kaiser, 1995; Toutain, Lefebvre, & King, 2000). Гипотеза исследования заключалась в том, что беназеприл будет производить статистически не менее низкое ингибирование активности АПФ в сыворотке при минимальной дозе 0,25 мг / кг BID по сравнению с 0,5 мг / кг SID. Вторичной целью было оценить, может ли добавление пимобендана к беназеприлу изменить эффект беназеприла на активность ангиотензинпревращающего фермента в сыворотке; эффект не ожидался.

Исследование проводилось в соответствии с швейцарским законодательством о защите животных в соответствии с разрешением, утвержденным комитетом и после утверждения протокола компанией Global Animal Welfare Unit. Нынешнее состояние научных знаний не обеспечивает приемлемых альтернатив, in vitro или иным образом, для использование живых животных для достижения целей исследования. Рукопись была подготовлена в соответствии с Контрольным списком рекомендаций для экспериментов с животными in vivo (Килкенни, Браун, Катхилл, Эмерсон и Альтман, 2010).

В общей сложности 48 здоровых собак-гончих собак были рандомизированы компьютером на четыре группы с расслоением по полу (n = 6 самцов и n = 6 самок на группы). Для всех собак средний (диапазон) возраст составлял 25 (13-113) месяцев, а масса тела составляла 9,2 (7,0-14,0) кг. Значения в группах A, B, C и D были соответственно 23 (13-47), 33 (22-42), 33 (13-113) и 19 (13-65) месяцев и 9,9 (8,3-14,0) , 9,2 (7,7-12,4), 10,2 (7,0-13,0) и 8,8 (7,4-12,3) кг. После 1 недели акклиматизации контрольные образцы вводили перорально в течение 15 последовательных дней для создания стационарных условий для беназеприла, которые достигаются у собак в течение 6 дней для концентрации в плазме и в течение 4 дней для анализы активности АПФ в плазме (King et al., 1995). Всех собак вводили контрольные предметы утром в 07:00 и вечером в 19:00. Дозировки, вводимые, показаны в таблице 1. Целевая суточная доза беназеприла, вводимого в виде гидрохлоридной соли, была одинаковой (минимум 0,5 мг / кг / день, диапазон 0,5-1,0 мг / кг / день) в группах B, C и D, но дозировали один раз (диапазон 0,5-1,0 мг / кг SID, группа B) или два раза в день (диапазон 0,25-0,5 мг / кг BID, группы C и D). Для группы B собаки получали беназеприл утром и плацебо вечером. Пимобендан вводили с минимальной дозой 0,125 мг / кг (диапазон 0,125-0,25 мг / кг) BID (группа D). Контрольными пунктами были таблетки Fortekor® 5 мг для беназеприла и Vetmedin® 1,25 мг жевательные таблетки для пимобендана. Таблетки плацебо имели тот же состав, что и таблетки беназеприла, за исключением того, что беназеприл заменялся лактозой. Исследование не было ослеплено, поскольку первичная конечная точка, активность ACE в сыворотке, измеряется объективно.

Образцы крови брали иглой из головных или яремных вен в пробирки без антикоагулянта (Sarstedt® Monovette Serum Gel Z / 1,1 мл, Numbecht, Германия). Сыворотку собирали и хранили при -70 ° C или менее до анализа. Образцы были взяты в первый (первый день) и последний (день 15) дней лечения в следующие моменты времени (час): -1, 0, 0,5, 1, 2, 4, 8, 12, 12,5, 13, 14, 16 , 20 и 24. Анализ активности ангиотензинпревращающего фермента сыворотки проводили с использованием коммерческого радиотермического анализа (ACE Direct, Buhlmann Laboratories AG, Schonenbuch, Швейцария). Производитель предоставил следующую информацию по анализу: точность внутрипроблемного анализа (2,2%), точность интерполяции (4,3%), предел обнаружения (0,4 ед / л) и предел количественной оценки (2,0 U / L). Анализ крови на ангиотензинпревращающий фермент можно использовать у всех видов животных, но откалиброван для человеческой активности АПФ. Это было признано приемлемым, поскольку активность АПФ оценивалась по сравнению с исходным уровнем и для сравнения групп. Экспериментальной единицей была каждая собака. Данные активности ACE сыворотки анализировались статистически после трансформации логарифма путем повторного анализа мер дисперсии с классификационными переменными: день (1, 15); пол (самцы, самки); время в час; лечение (A, B, C, D); и взаимодействия дня, времени и лечения. Предварительный анализ активности ангиотензинпревращающего фермента определялась по среднему значению базовых значений в течение 1 часа и 0 часов. Для активности АПФ основной конечной точкой была средняя активность от 0,5 до 24 часов (определяемая из области под кривой), чтобы проверить влияние на интервал дозирования с дозировкой SID. Кроме того, активность ангиотензинпревращающего фермента - в течение 12 часов и 24 часов (соответственно E12 hr и E24 hr) сравнивали для оценки эффекта корыта, соответственно, с дозировкой BID и SID.

Анализы проводились с использованием смешанной процедуры SAS® (SAS® System для Windows 2002-2003; SAS® Institute Inc., Cary, NC, US). Значения двух хвостовых значений p <.05 были определены как значимые. Безрезультатность была достигнута, если нижняя граница 95% -ного доверительного интервала (CI) для относительной эффективности была больше 0,80 (с дельтами, определяемыми как 0,20).

Средние (SD) данные активности ангиотензинпревращающего фермента

Средние (SD) данные активности ангиотензинпревращающего фермента

Все тестовые изделия хорошо переносились. Никаких побочных эффектов не сообщалось. В анализ были включены данные из всех 48 собак. Средние (SD) данные активности ангиотензинпревращающего фермента АПФ показаны на рисунке 1. Для средней послеманипуляционной активности АПФ (от 0,5 до 24 часов) наблюдались значительные эффекты на день (p <0,0001), лечение (p <0,0001), hr (p <.0001) и день взаимодействия x hr, лечение x день и лечение x hr (все p <.0001), но не пол (p = .71) или трехстороннее взаимодействие x день x hr ( p = 0,16). Таким образом, группы и дни были сопоставлены в пост-hoc-анализе (таблицы 2 и 3).

Данные активности АПФ

Данные активности АПФ

Средняя активность АПФ не была существенно различной по сравнению с предварительной обработкой в контрольной группе (А) (таблица 2), как и ожидалось. Напротив, для групп B, C и D средняя АПФ-активность была значительно (p <.0001) более низкой после лечения по сравнению с предварительной обработкой (таблица 2). Соотношения активности / предварительной обработки АПФ были одинаковыми во всех трех группах (B, C и D) с диапазоном 0,12-0,14, что на 86-88% ингибировало ACE по сравнению с исходным уровнем. В анализах подгрупп было проведено очень значимое дневное лечение для групп B, C и D (p <0,0001), но отношения ACE-активности были одинаковыми на первом (0,13-0,14) и последнем (0,12-0,14) ) дней дозирования.

Сравнение средних значений анализа крови на ангиотензинпревращающий фермент между группами показало значительно большее ингибирование АПФ после лечения (т.е. снижение активности ангиотензинпревращающего фермента) в группах B, C и D по сравнению с A (контроль), но никаких существенных различий между группами B, C и D (таблица 3). Беназеприл, которым вводили BID (группа C), был не ниже, чем у SID беназеприл(группа B), с относительной эффективностью 1,09 (95% ДИ 0,92-1,30). Используя фармакокинетическое / фармакодинамическое моделирование, Toutain et al. (2000) ранее предсказывали, что дозировка BID с беназеприл будет приводить к по меньшей мере равному ингибированию АПФ-активности по сравнению с дозировкой SID. Комбинация беназеприл и пимобендан BID (группа D) также была не хуже веназеприл BID (группа C) с относительной эффективностью 0,96 (95% ДИ 0,82-1,14). Этот результат ожидался, так как пимобендан не оказывает никакого влияния на активность АПФ или фармакокинетику беназеприла.

В качестве дополнительного вопроса оценивали влияние беназеприла с дозировкой BID и SID. Для E12 hr и E24 hr был значительный эффект лечения (p <.0001), но не день, пол или лечение x день. В сравнении между группами (таблица 4) была значительно более низкая активность ACE как на E12 hr, так и на E24 hr для групп B, C и D по сравнению с группой A (p <0,0001). На E12 hr группа B была связана со значительно меньшей активностью АПФ , чем группа C (0,79, p = 0,017). На E24 hr группа B ассоциировалась с более высокой АПФ-активностью, чем группы C (1.22) и D (1.20), но различия не были значительными. Таким образом, введение беназеприла при минимальной дозе 0,25 мг / кг BID по сравнению с 0,5 мг / кг SID было связано со статистически более низким ингибированием активности АПФ (отношение 0,79) в течение 12 часов и с количественным, но не значительно большим ингибированием АПФ-активности по сравнению с 0,5-24 часа (отношение 1,09) и 24 ч (отношение 1,22). Таким образом, профили ингибирования АПФ были различны с дозировкой BID и SID беназеприл. В заключение, минимальная доза 0,25 мг / кг беназеприл BID вызывала эквивалентное (статистически не менее низкое) ингибирование активности АПФ в сыворотке по сравнению с 0,5 мг / кг беназеприла SID у здоровых биглей. Добавление пимобендана не оказывало существенного влияния на действие беназеприла на активность ангиотензинпревращающий фермент сыворотки. Основными ограничениями исследования являются то, что активность АПФ в сыворотке не предсказывает точно активность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента АПФ, а фармакокинетика и фармакодинамика беназеприла и пимобендана могут быть различными в клинических случаях ХСН по сравнению с здоровыми биглями. Однако не было обнаружено различий в эффективности или безопасности между BID и SID дозированием беназеприла в сочетании с пимобенданом в недавнем клиническом исследовании у собак с миксоматозной дегенерацией митрального клапана (King et al., 2018).

Литература

  1. Atkins, C. E., Bonagura, J. D., Ettinger, S., Fox, P., Gordon, S., Haggstrom, J., … Stepien, R. (2009). Guidelines for the diagnosis and treatment of canine chronic valvular heart disease. Journal of Veterinary Internal Medicine, 23, 1142–1150.
  2. Boyle, K. L., & Leech, E. (2012). A review of the pharmacology and clinical uses of pimobendan. Journal of Veterinary Emergency and Critical Care, 22, 398–408.
  3. Kilkenny, C., Brown, W. J., Cuthill, I. C., Emerson, M., & Altman, D. G. (2010). Improving bioscience research reporting: The ARRIVE Guidelines for Reporting Animal Research. PLoS Biology, 8, e1000412.
  4. King, J. N., Hirakawa, A., Sonobe, J., Otaki, H., Sakakibara, N., Seewald, W., & Forster, S. (2018). Evaluation of a fixed dose combination of benazepril and pimobendan (Fortekor Plus®) in dogs with congestive heart failure; a randomized non-inferiority clinical trial. Journal of Veterinary Science, 19, 117–128.
  5. King, J. N., Mauron, C., & Kaiser, G. (1995). Pharmacokinetics of the active metabolite of benazepril, benazeprilat, and inhibition of plasma angiotensin-converting enzyme activity after single and repeated administrations to dogs. American Journal of Veterinary Research, 56, 1620–1628.
  6. Toutain, P. L., Lefebvre, H. P., & King, J. N. (2000). Benazeprilat disposition and effect in dogs revisited with a pharmacokinetic/pharmacodynamic modelling approach. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 292, 1087–1093.

^Наверх

Полезно знать