Реклама

Глюкагон (функция гормона, физиология, патофизиология, диагностика, норма, регуляция, клиническое значение)

---

Введение

Признание глюкагона гормоном последовало за новаторской работой Унгера, сообщившей о его количественном определении с помощью радиоиммуноанализа. Унгер впервые сообщил о гликогенолитическом, глюконеогенном и кетогенном эффектах глюкагона у собак.

Физиология глюкагона

Глюкагон, вырабатываемый альфа-клетками островков поджелудочной железы, стимулирует выработку глюкозы посредством гликогенолиза и глюконеогенеза. Ген proglucagon кодирует его, и пептид proglucagon обрабатывается прогормон-конвертазой-2 (PC2) с получением зрелого пептида из 29 аминокислот. Усиление транскрипции глюкагона осуществляется аминокислотами и циклическим АМФ в поджелудочной железе и клетках кишечника, а также передачей сигналов Wnt в кишечнике. Повышенные концентрации глюкагона в плазме и гиперглюкагонемия способствуют гипергликемии диабета. Гиперглюкагонемия также возникает при других клинических состояниях, таких как неалкогольная жировая болезнь печени, глюкагон-продуцирующие опухоли и после операции по шунтированию желудка. В этом кратком обзоре мы рассмотрим соответствующую биохимию, физиологию, измерение и клиническую значимость глюкагона.

Проблемы изучения данного гормона

Глюкагон и инсулин работают вместе, чтобы поддерживать эугликемию и транспорт глюкозы в ткани. Уровни глюкозы в крови определяют, активирован или подавлен глюкагон или инсулин. Низкий уровень глюкозы в плазме стимулирует секрецию глюкагона, что, в свою очередь, способствует глюконеогенезу и гликогенолизу в печени для нормализации уровня глюкозы в плазме. Избыток глюкагона может возникнуть в результате опухоли в хвосте или теле поджелудочной железы, что может привести к синдрому глюкагономы, включающему потерю веса, некролитическую мигрирующую эритему (NME), диабет и аномалии слизистой оболочки, включая стоматит, хейлит и глоссит.

Клеточные механизмы синтеза и регуляции

Глюкагон играет роль в выработке глюкозы в печени после блокирования эндогенного производства глюкагона и инсулина. Проглюкагон расщепляется прогормон-конвертазой 2 (PC2) с образованием полностью обработанного биоактивного глюкагона и выделяется из панкреатических альфа-клеток в ответ на гипогликемию или повышение концентрации аминокислот. Его секреция усиливается оксинтомодулином и глюкозозависимым инсулинотропным полипептидом (GIP), а ингибируется глюкагоноподобным пептидом-1 (GLP-1). Автономная нервная система также может играть важную роль в секреции глюкагона. Было показано, что паракринные факторы регулируют выработку глюкагона из панкреатических альфа-клеток. В островках ГАМК, соматостатин и инсулин ингибируют секрецию глюкагона. Повышение уровня глюкозы также ингибирует секрецию глюкагона, в то время как гипогликемия стимулирует глюкагон и другие контррегуляторные гормоны, такие как адреналин и кортизол, корректировать гипогликемию и избегать ее серьезных последствий. Гормон инкретина GLP-1 также ингибирует секрецию глюкагона. Глюконеогенные аминокислоты, такие как аланин, стимулируют секрецию глюкагона. Хотя остается неизвестным, является ли обратная связь глюкагона с альфа-клетками аутокринным способом, согласно недавним исследованиям, альфа-клетки не экспрессируют рецептор глюкагона (GCGR), и поэтому он может регулировать свою собственную секрецию путем активации инсулина.

Системы органов, регулируемые данным гормоном

Подобно инсулину, секреция глюкагона строго регулируется в зависимости от уровня глюкозы в крови. Гипогликемия стимулирует альфа-клетки поджелудочной железы выделять глюкагон. В поджелудочной железе прогормон-пропротеин-конвертаза 2 перерабатывает проглюкагон (160 аминокислот (аа)) в гликентин-связанный панкреатический полипептид (GRPP, 1–30 аа), глюкагон (33–61 аа), промежуточный пептид-1 (IP- 1) и главный фрагмент проглюкагона (72–158 лет). В кишечнике проглюкагон под действием PC1 / 3 перерабатывается в глицинтин (1–69 ак), GLP-1 (78–107 ак), IP-2 и GLP-2 (152–158 ак). Глицинтин далее расщепляется на GRPP (1–30 аа) и оксинтомодулин (33–69 аа). В кишечнике также образуется глюкагон с удлиненной по N-концу формой (1–61 аа). Следовательно, вся аминокислотная последовательность проглюкагона также присутствует в оксинтомодулине и глицинтине, которые L-клетки кишечника выделяют в ответ на прием пищи. Существуют сообщения об экстрапанкреатической секреции глюкагона после панкреатэктомии у людей и собак. Кроме того, молекула с молекулярной массой, аналогичной молекулярной массе глюкагона поджелудочной железы, сообщает о продукции в желудочно-кишечном тракте нескольких видов.

Функция глюкагона

Основная функция глюкагона заключается в повышении уровня глюкозы в печени, тем самым восстанавливая эугликемию. Введение глюкагона повышает уровень глюкозы через глюконеогенез и гликогенолиз у голодных или кормленных животных и у людей. Инкубация глюкагон-индуцированного выхода глюкозы из первичных гепатоцитов в культуре. Ингибирование передачи сигналов глюкагона приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме.

Механизм синтеза и регуляции

Глюкагон связывается со своим мембраносвязанным рецептором, семипроходным трансмембранным рецептором, связанным с G-белком. Ген рецептора глюкагона ( GCGR ) кодирует рецептор и обладает высокой экспрессией в печени и почках и меньшей экспрессией в сердце, адипоцитах, лимфобластах, селезенке, поджелудочной железе, мозге, сетчатке, надпочечниках и желудочно-кишечном тракте. [16] При связывании глюкагона рецептор стимулирует аденилатциклазу, которая индуцирует уровни цАМФ и активацию пути протеинкиназы A (PKA). Другие исследования также показали, что глюкагон может активировать другие пути, включающие 5'-AMP-активированную протеинкиназу (AMPK), митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK) и c-Jun N-терминальную киназу (JNK).

Передача сигналов глюкагона, способствуя гликогенолизу, ингибирует синтез гликогена в печени. После стимуляции глюкагоном активированная PKA фосфорилирует гликогенфосфорилазную киназу, которая фосфорилирует серин-14 остаток гликогенфосфорилазы. Эта активированная гликогенфосфорилаза фосфорилирует гликоген, что приводит к увеличению гликогенолиза и продукции глюкозо-6-фосфата. Глюкозо-6-фосфат превращается в глюкозу с помощью глюкозо-6-фосфатазы, что приводит к повышению уровня глюкозы в плазме. Глюкагон-модулированная активность глюкозо-6-фосфатазы посредством PKA-зависимой активации PGC-1.

В дополнение к стимулированию гликогенолиза, глюкагон также ингибирует гликогенез в печени в то же время. Гликогенсинтаза является важным регуляторным ферментом на пути гликогенеза. Этот фермент катализирует перенос глюкозильного остатка от UDP-глюкозы к невосстанавливающему концу молекулы разветвленного гликогена. Глюкагон индуцирует фосфорилирование гликогенсинтазы и тем самым ингибирует активность гликогенсинтазы в печени. Фосфорилирование гликогенсинтазы множественными киназами, включая ПКА и другие серин / треонинкиназы, приводит к постепенной инактивации, что приводит к снижению синтеза гликогена и, следовательно, увеличивает выброс глюкозы в кровь. Индуцированная глюкагоном фосфоенолпируваткарбоксикиназа (PEPCK) является ферментом на стадии, ограничивающей скорость глюконеогенеза в печени. Активация PKA приводит к активации CREB, что приводит к усилению синтеза белка PGC-1. Как PGC-1, так и HNF-4 вместе усиливают транскрипцию гена PEPCK. Глюкагон-индуцированная глюкозо-6-фосфатаза. В дополнение к вышеуказанным функциям глюкагон ингибирует гликолиз, ингибируя фосфофруктокиназу-1.

Глюкагон также стимулирует липолиз и кетогенез, и отношение глюкагона к инсулину, воспринимаемое печенью, является критическим сигналом для печени для превращения жирных кислот в кетоновые тела, как при диабетической гипергликемической коме.

Лабораторная диагностика

Глюкагон имеет период полураспада 3-6 минут. Следовательно, сбор образцов должен осуществляться в охлажденных пробирках с ингибитором протеолитического фермента. У взрослых и детей нормальные уровни в плазме составляют менее 120 пг / мл, в то время как в холодной крови уровни могут достигать 215 пг / мл. Сбор проб должен проводиться в пробирках с этилендиаминтетраацетатом (ЭДТА) или дикалия ЭДТА плюс апротинин после голодания в течение ночи. Хранение в ожидании проведения измерений должно быть при -70 ° С после отделения от клеток.

У пациентов с почечной недостаточностью могут быть повышенные уровни проглюкагона с удлиненным N-концом (1-61 а.а.); таким образом, измерения глюкагона у субъектов с нарушением функции почек могут привести к переоценке эндогенной секреции глюкагона. Стабильность молекулы глюкагона и чувствительность анализа должны учитываться при измерении уровней глюкагона.

Патофизиология

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) повышенный уровень глюкагона в плазме наблюдается в состоянии натощак и дефектное подавление в постпрандиальном состоянии, что приводит к высоким уровням глюкагона в крови. Это дефектное состояние привело к бигормональной гипотезе и важности глюкагона в патогенезе диабета.

Гиперглюкагонемия наблюдается у пациентов с нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы. Гиперглюкагонемия из-за удлиненных по N-концу форм молекулы глюкагона может быть обнаружена у пациентов с почечной дисфункцией.

Клиническое значение

Хотя измерение уровня глюкагона в плазме не рекомендуется при диагностике и лечении диабета, роль глюкагона в патогенезе диабета, особенно СД2, была подтверждена препаратами, которые модулируют ось инкретина, такими как агонисты рецептора GLP-1, которые ингибируют глюкагон и уменьшают гипергликемию и ингибиторы DPP4, которые увеличивают эндогенный GLP-1 и, следовательно, ингибируют глюкагон и гипергликемию.

Авторы: Сентил К. Венугопал; Ишварлал Джиалал.

Литература

1. Cherrington A, Vranic M. Role of glucagon and insulin in control of glucose turnover. Metab. Clin. Exp. 1971 Jun;20(6):625-8.
2. Unger RH, Cherrington AD. Glucagonocentric restructuring of diabetes: a pathophysiologic and therapeutic makeover. J. Clin. Invest. 2012 Jan;122(1):4-12.
3. Jiang G, Zhang BB. Glucagon and regulation of glucose metabolism. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003 Apr;284(4):E671-8.
4. Wewer Albrechtsen NJ, Junker AE, Christensen M, Hædersdal S, Wibrand F, Lund AM, Galsgaard KD, Holst JJ, Knop FK, Vilsbøll T. Hyperglucagonemia correlates with plasma levels of non-branched-chain amino acids in patients with liver disease independent of type 2 diabetes. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2018 Jan 01;314(1):G91-G96.
5. Sandhu S, Jialal I. StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing; Treasure Island (FL): Nov 27, 2019. Glucagonoma Syndrome.
6. Cherrington AD, Liljenquist JE, Shulman GI, Williams PE, Lacy WW. Importance of hypoglycemia-induced glucose production during isolated glucagon deficiency. Am. J. Physiol. 1979 Mar;236(3):E263-71.
7. Holst JJ, Albrechtsen NJW, Gabe MBN, Rosenkilde MM. Oxyntomodulin: Actions and role in diabetes. Peptides. 2018 Feb;100:48-53.
8. Cejvan K, Coy DH, Efendic S. Intra-islet somatostatin regulates glucagon release via type 2 somatostatin receptors in rats. Diabetes. 2003 May;52(5):1176-81.
9. Rorsman P, Berggren PO, Bokvist K, Ericson H, Möhler H, Ostenson CG, Smith PA. Glucose-inhibition of glucagon secretion involves activation of GABAA-receptor chloride channels. Nature. 1989 Sep 21;341(6239):233-6.
10. Gylfe E, Gilon P. Glucose regulation of glucagon secretion. Diabetes Res. Clin. Pract. 2014 Jan;103(1):1-10.
11. Kieffer TJ, Heller RS, Unson CG, Weir GC, Habener JF. Distribution of glucagon receptors on hormone-specific endocrine cells of rat pancreatic islets. Endocrinology. 1996 Nov;137(11):5119-25.
12. Holst JJ, Pedersen JH, Baldissera F, Stadil F. Circulating glucagon after total pancreatectomy in man. Diabetologia. 1983 Nov;25(5):396-9.
13. Muller WA, Girardier L, Seydoux J, Berger M, Renold AE, Vranic M. Extrapancreatic glucagon and glucagonlike immunoreactivity in depancreatized dogs. A quantitative assessment of secretion rates and anatomical delineation of sources. J. Clin. Invest. 1978 Jul;62(1):124-32.
14. Holst JJ. Extrapancreatic glucagons. Digestion. 1978;17(2):168-90.
15. Tan K, Tsiolakis D, Marks V. Effect of glucagon antibodies on plasma glucose, insulin and somatostatin in the fasting and fed rat. Diabetologia. 1985 Jul;28(7):435-40.
16. Meier JJ, Kjems LL, Veldhuis JD, Lefèbvre P, Butler PC. Postprandial suppression of glucagon secretion depends on intact pulsatile insulin secretion: further evidence for the intraislet insulin hypothesis. Diabetes. 2006 Apr;55(4):1051-6.
17. Habegger KM, Heppner KM, Geary N, Bartness TJ, DiMarchi R, Tschöp MH. The metabolic actions of glucagon revisited. Nat Rev Endocrinol. 2010 Dec;6(12):689-97.
18. Heppner KM, Habegger KM, Day J, Pfluger PT, Perez-Tilve D, Ward B, Gelfanov V, Woods SC, DiMarchi R, Tschöp M. Glucagon regulation of energy metabolism. Physiol. Behav. 2010 Jul 14;100(5):545-8.
19. Foster DW. Banting lecture 1984. From glycogen to ketones--and back. Diabetes. 1984 Dec;33(12):1188-99.
20. Dunning BE, Gerich JE. The role of alpha-cell dysregulation in fasting and postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes and therapeutic implications. Endocr. Rev. 2007 May;28(3):253-83.
21. Wewer Albrechtsen NJ, Challis BG, Damjanov I, Holst JJ. Do glucagonomas always produce glucagon? Bosn J Basic Med Sci. 2016 Feb 01;16(1):1-7.
22. Wewer Albrechtsen NJ, Hartmann B, Veedfald S, Windeløv JA, Plamboeck A, Bojsen-Møller KN, Idorn T, Feldt-Rasmussen B, Knop FK, Vilsbøll T, Madsbad S, Deacon CF, Holst JJ. Hyperglucagonaemia analysed by glucagon sandwich ELISA: nonspecific interference or truly elevated levels? Diabetologia. 2014 Sep;57(9):1919-26.
23. Foss MG, Ferrer-Bruker SJ. StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing; Treasure Island (FL): Feb 2, 2019. Necrolytic Migratory Erythema.
24. Mastracci TL, Sussel L. The Endocrine Pancreas: insights into development, differentiation and diabetes. Wiley Interdiscip Rev Membr Transp Signal. 2012 Sep;1(5):609-628.
25. Williams JA. Regulation of acinar cell function in the pancreas. Curr. Opin. Gastroenterol. 2010 Sep;26(5):478-83.
26. Wilcox G. Insulin and insulin resistance. Clin Biochem Rev. 2005 May;26(2):19-39.
27. Mathew P, Thoppil D. StatPearls [Internet]. StatPearls Publishing; Treasure Island (FL): Dec 16, 2019. Hypoglycemia.

---

^Наверх

Полезно знать

• Физиология сокращения матки и регуляция родов у человека и животных (Функции, Физиологическая регуляция, Патофизиология, Клиническое значение)
• Физиологическая роль пищевода (строение, анатомия, физиология, иннервация, регуляция функции, патофизиология, клиническое значение)
• Гипоталамус (физиология, патология, патофизиология, анатомия, регуляция). Болезни, связанные с гипофизом. Гипоталамические синдромы и симптомы
• Гемостаз (физиология, патофизиология, клиническое значение). Механизмы и функции системы свертывания крови в организме человека и животных
• Секретин - подобное гормону вещество, регулирующее функцию пищеварения (Физиология, Патофизиология, Клиническая роль секретина в организме животных и человека)
• Ингибиторы Гонадотропинов (Физиология и Патология): Гонадотропин Ингибирующий Гормон (Роль в Организме Животных и Человека)
• Тоны Коротова - это звуки пульсирующего сосуда при проведении измерения кровяного давления. Почему исчезают тоны Короткова?
• Желчь: Физиология, патофизиология, клиническое значение, диагностика. Состав желчи, механизмы ее секреции, регуляции, выведения из организма. Диагностические тесты - оценка функции желчи
• Холинорецепторы (физиология, патофизиология, локализация, расположение, блокада, функции). М- и Н- холинорецепторы - фармакологическая блокада холинэргических рецепторов
• Функции спинномозговой жидкости у животных и человека. Секреция и поддержание гомеостаза ликвора в организмы (физиология). Нарушения, связанные с секрецией, циркуляцией и отведением спинномозговой жидкости (патофизиология, патология, клиническое значения исследования ликвора при проведении люмбальной пункции)