Современные принципы применение бета-адреноблокаторов в лечении пациентов с ХСН
Краткая история применения бета-адреноблокаторов для терапии пациентов с синдромом ХСН
Бета-адреноблокаторы успешно применяются для лечения сердечно- сосудистых заболеваний уже более 30 лет. Возможно, благодаря этим препаратам снижение вегетативной активации сердца нашло себя при лечении ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии, функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы (гиперкинетический синдром) и нарушений сердечного ритма (тахиаритмии). Однако признаки сердечной недостаточности являлись противопоказанием для назначения бета-адреноблокаторы, что связано главным образом с их отрицательным инотропным действием, способствующим угнетению функции левого желудочка и, таким образом, снижению фракции выброса.
Однако к началу 90-х годов были в значительной степени пересмотрены взгляды на необходимость и эффективность инотропной стимуляции сердца у больных с сердечной декомпенсацией. Поэтому отрицательное инотропное действие бета-адреноблокаторы, являвшееся основным противопоказанием к их использованию для лечения ХСН, перестало играть ключевую роль.
Изучение различной жизнеспособности отдельных участков миокарда, способности кардиомиоцитов "впадать в спячку", не отвечая на внешние стимулы, но сохраняя жизнеспособнсть, заставило пересмотреть общепринятые взгляды. Оказалось, что применение положительных инотропных лекарственных средств способно окончательно подорвать резервные сократительные способности миокарда и в долгосрочном прогнозе не увеличить, а снизить сердечный выброс. И, наоборот, препараты с отрицательным инотропным действием способны защитить миокард, сохранив его резервные возможности, что при длительном лечении может привести даже к улучшению насосной функции сердца.
При использовании отрицательных инотропных средств наблюдается двухфазный эффект. Немедленная реакция - это снижение сократимости живых кардиомиоцитов и как следствие падение сердечного выброса. Но при этом происходит и снижение потребления миокардом кислорода. Уменьшается переполнение кардиомиоцитов кальцием, улучшается диастолическое расслабление, снижается опасность аритмий. В итоге после нормализации соотношения доставка/потребление кислорода часть кардиомиоцитов, находившихся в состоянии "спячки", оживают и включаются в процесс сокращения.
Механизм терапевтического эффекта бета-блокаторов в отношении ХСН
Бета-адреноблокаторы прерывают порочный круг, возникающий вследствие хронической гиперактивации САС. Прежде всего длительное применении бета-адреноблокаторов может приводить к восстановлению регуляции рецепторов и соответствующей реакции сердца на стимуляцию, бета-адренорецепторов (преимущественно бета 1-). Они способны оказывать прямое защитное воздействие миокард от влияния токсических уровней катехоламинов, усиливать синтез норадреналина симпатическими нервами, снижать стимуляцию других сосудосуживающих нейрогуморальных систем (РААС, вазопрессин, эндотелин-1), усиливать коронарный кровоток посредством коронарной вазодилатации. Кроме того, эти препараты обладают отрицательным хронотропным эффектом, приводящим к увеличению диастолы и улучшению субэндокардиального кровотока, обладают антиангинальным эффектом, предупреждают гипертрофию миоцитов и оказывают антиоксидантное действие.
В крупных исследованиях были изучены три препарата - два кардиоселективных бета-адреноблокатора (метопролол и бисопролол) и карведилол, объединяющий свойства некардиоселективного бета-, бета 1-адреноблокатора и антиоксиданта.
Основной целью всех клинических исследований с применением бета-адреноблокаторов являлась оценка их влияния на симптомы ХСН, гемодинамические параметры и функцию левого желудочка, толерантность к физической нагрузке, качество и продолжительность жизни больных.
В противовес всем другим препаратам, используемых для лечения ХСН, бета-адреноблокаторы не приводят к немедленному улучшению гемодинамики. На самом деле, сердечно-сосудистая функция может кратковременно ухудшаться после начала лечения бета-адреноблокаторами, как это наблюдалось и при назначении других факторов, препятствующих положительному инотропному действию САС. В проведенных исследованиях были отмечены неоднозначные изменения толерантности к физической нагрузке, но при оценке функции левого желудочка было выявлено улучшение, которое было более постоянным, с взвешенным значением абсолютного увеличения фракции выброса в группе, принимавшей бета-адреноблокаторы, по сравнению с контрольной группой на 4-5 %. В ряде работ отмечена возможность различного ответа на лечение бета-блокаторами у пациентов с ХСН, обусловленной ИБС, по сравнению с больными дилатационной кардиомиопатией (ДКМП). Хотя улучшение сократительной функции миокарда показано при длительном лечении бета-адреноблокаторами, существует несколько взглядов на механизмы этого улучшения и они нередко противоречивы.
Полный анализ всех результатов показал, что улучшение фракции выброса и других гемодинамических параметров является универсальным почти для всех исследований относительно эффективности бета-блокаторов. Метопролол обусловил у пациентов с дилатационной кардиомиопатией увеличение фракции выброса, снижение диастолического размера левого желудочка, митральной регургитации, давления “заклинивания” легочной артерии и неожиданно – системного сосудистого сопротивления на фоне повышения АД. Карведилол снижал ЧСС, АД и системное сосудистое сопротивление и увеличивал фракцию выброса. Бусиндолол увеличивал сердечный индекс, снижал давление “заклинивания” легочной артериии увеличивал ФВ, однако в некоторых других исследованиях ФВ на фоне приема этого препарата снижалась.
Различие влияния бета-адреноблокаторов на гемодинамический и нейрогуморальный механизмы можно объяснить единственным в своем роде временем наступления действия этих препаратов у больных с ХСН. Начало терапии бета-адреноблокаторами может сопровождаться клиническим ухудшением у 10-20 % пациентов. Этот ранний риск, как оказалось, связан с гемодинамическим действием препаратов, главным образом в результате их противостояния положительному инотропному действию эндогенных катехоламинов. Однако если лечение бета-адреноблокаторами может быть сохранено в первые четыре недели терапии, риск кратковременного гемодинамического ухудшения, как оказалось, исчезает и клиническое улучшение у больных начинает проявляться чаще через 2-4 месяца от начала терапии.
Тем не менее необходимо отметить, что при применении бета-блокаторов такие гемодинамические параметры, как ЧСС, АД, сердечный выброс и ФВ, слабо коррелируют с симптомами заболевания, поэтому улучшение гемодинамических показателей может существенно не влиять на время активной физической деятельности и качество жизни пациентов.
Исследования, проведенные у пациентов в постинфарктном периоде, показали, что при этом клиническом состоянии бета-адреноблокаторы снижают частоту внезапной смерти. У пациентов с сердечной недостаточностью внезапная смерть и аритмии наиболее часты (по сообщениям разных источников, летальность колеблется от 4 до 86 %). Разные исследования продемонстрировали частое появление у таких больных тяжелых аритмий, а у 25-71 % пациентов возникновение желудочковой тахикардии.
С позиций последних исследований, одним из самых перспективных препаратов для лечения ХСН различной этиологии, в том числе у больных ИБС, рассматривается неселективный бета-адреноблокатор без собственной симпатомиметической активности карведилол. Основанием для этого являются результаты двух крупных рандомизированных исследований относительно указанного бета-блокатора.
В австралийско-новозеландское исследование были включены 415 больных с умеренной и тяжелой степенью ХСН (средняя ФВ 29 %). Результаты этого исследования представляют особый интерес, так как впервые анализировались действие бета-адреноблокаторы у больных с ХСН ишемической этиологии. Длительное лечение (12 месяцев) карведилолом в дозах до 25 мг два раза в сутки существенно улучшало функцию левого желудочка (ФВ и конечный систолический размер), не влияя на переносимость физической нагрузки и функциональный класс, а при сочетании с традиционной терапией ХСН (сердечные гликозиды, диуретики и ИАПФ) достигалось выраженное уменьшение частоты госпитализаций и смертности.
В США проведено исследование с применением карведилола при ХСН у 1094 больных с легкой, умеренной и тяжелой ХСН. Больные рандомизировались для лечения плацебо или карведилолом в дозах до 25-50 мг два раза в сутки в сочетании со стандартной терапией ХСН, включавшей препараты наперстянки, диуретики и ИАПФ, на протяжении 6-12 месяцев. Программа исследований была остановлена преждевременно по рекомендации Совета по контролю данных и безопасности, так как было подтверждено высокодостоверное влияние карведилола на выживаемость больных с ХСН. Снижение риска летального исхода составило 65 %. Уменьшение смертности проявлялось снижением числа летальных исходов вследствие прогрессирующей ХСН и внезапной смерти. Влияние карведилола на смертность было дозозависимым, снижение смертности в группе больных, получавших 6,25 мг препарата два раза в сутки, составило 61 %, а в группе ациентов, принимавших препарат по 25 мг два раза в сутки, достигло 93 %. При лечении карведилолом наблюдалось также существенное уменьшение (на 26 %) числа госпитализаций, обусловленных сердечно-сосудистыми причинами, по сравнению с приемом плацебо. Кроме того, были продемонстрированы улучшение клинических симптомов заболевания и переход больных с ХСН из функциональных классов с более тяжелыми симптомами в классы с менее выраженными симптомами заболевания по классификации NYHA.
В отличие от метопролола и бисопролола бета-блокатор карведилол блокирует бета1- и бета2-рецепторы, уменьшает концентрацию норадреналина в сердце и не стимулирует регуляцию, направленную на увеличение числа бета-рецепторов в сердце.