Вконтакте Одноклассники Фейсбук Гугл+ Английский Испанский Итальянский Русский Украинский

Реклама

Антраценпроизводные (Антрахинон, Эмодин, Ализарин)



Антраценпроизводные (Антрахинон, Эмодин, Ализарин)

Антраценпроизводные (греч. Anthrax - уголь) - группа природных фенольных соединений (в большинстве гликозидные формы), в основе которых находится ядро антрацена различной степени конденсации и окисления мономерных форм. Все выделенные и изученные на сегодня соединения (более 700) относятся к отряду 9,10-антрахинона, за исключением галохрома, который является производным 1,2-антрахинона.

Антраценпроизводные (классификация, распространение в природе, химические свойства)

Антрацен - 9,10-Антрахинон - Галохром

Антрацен - 9,10-Антрахинон - Галохром

В зависимости от строения агликонов антраценпроизводные делятся на 3 основные подгруппы:

Мономерные антраценпроизводные имеют восстановленную (производные антрона, антранола, оксиантрона) и окисленную (производные антрахинона) формы.

Антранолы - Антрон - Оксиантрон

Антранолы - Антрон - Оксиантрон

Большинство природных антраценпроизводных составляют окисленные формы - антрахинона потому что восстановленные формы антраценпроизводных легко окисляются даже кислородом воздуха. Соотношение восстановленных и окисленных форм антраценпроизводных в растениях меняется в зависимости от различных биотических факторов, так, в холодное время года количество окисленных форм уменьшается, а восстановленных - увеличивается.В зависимости от типа биосинтеза мономерных антраценпроизводных образуются соединения с заместителями в обоих бензольных циклах А и С молекулы антрахинона (класс эмодин) или только в одном из них (класс ализарина). У соединений класса эмодин (эмодин, хризофанол, фисцион, алоэ-эмодин, реиналь, реин и т.д.) разные заместители находятся в циклах А и С, а ОН-группы - в основном в С1 и С8. Считают, что большинство антраценпроизводных класса эмодина образуются путем загиба и внутримолекулярной конденсации октаацетилполикетидной цепи. Напротив, циклы А и В ализарина образуются из шикимовой кислоты, а цикл С - из мевалоната. Поликетометиленовая цепь может быть также продуктом конденсации ацетатных и малонатних фрагментов.

Метильный радикал в положении С3 класса эмодин и С2 класса ализарина окисляется до -СООН-группы через радикалы -СН2ОН и СОН.

Антраценпроизводные класса эмодина

Антраценпроизводные класса эмодина в значительном количестве накапливаются в растениях семей Polygonaceae, Rhamnaceae, Fabaceae, Liliaceae и реже в других семьях. Представителей этого класса было выделено также из плесневых (Aspergillus Penicillum) и высших грибов (Trichoderma), лишайников, животных. Антраценпроизводные класса ализарина выделены из растений семейств Rubiaceae, Bignoniaceae, Verbenaceae и др. Некоторые насекомые ряда Coccidae окрашенные антрахиноном. В основном пигменты представлены карминовой и кермесовой кислотами, которые используются как красители на протяжении многих веков.

Окраска группы австралийских криноид (морских лилий) обусловлено также такими антрахинонами, как родоптилометрин и похожими пигментами, которые имеют в С4 боковую цепь. Эти соединения сходны с некоторыми антрахиноновыми метаболитами грибов.

Галохром - антрахинон, который изъят из некоторых многощетинковых червей, имеет 1,2-антрахиноновую структуру и исключение из большого ряда 9,10-антрахиноны.

Антраценпроизводные класса ализарина

Из антраценпроизводных класса ализарина наиболее распространены моно- и дигидроксиантрахиноны и их производные, чаще всего - ализарин, ксантопурпурин, гистозарин, хинизарин, рубиадин, мунжистин, пурпурин, луцидин, псевдопурпурин и др.

Димерные антраценпроизводные

Димерные антраценпроизводные состоят как из восстановленных, так и из окисленных мономерных форм. Среди димеров с восстановленной моноструктурой возможны такие природные соединения, как сенидины, выделенные из различных видов кассии. В состав молекулы димерных соединения могут входить одинаковые мономеры - симметричные димеры - сенидины А и В или разные - асимметричные димеры - сенидины С и Д.

Сенидины А и В - Сенидины С и Д

Сенидины А и В - Сенидины С и Д

Диммеры с окисленной моноструктурой также симметричные и асимметричные, например, 2,2'-бис-алоэ-эмодин, 5,5'-бис-эмодин, 5,7'-бис-фисцион, 2,2'-хризофанол-эмодин.

Конденсированные антраценпроизводные

Конденсированные антраценпроизводные отличаются от подгруппы димеров строением, а прежде всего фармакологическими свойствами. Среди этой подгруппы такие биологически активные соединения, как гиперицин, псевдогиперицин, гиперицин-2-карбоновая кислота, гиперициндикарбоновая кислота и другие, выделенные из видов рода Hypericum, проявляют психотропную активность.

Гиперицин - Псевдогиперицин

Гиперицин - Псевдогиперицин

В цветочных растениях антраценпроизводные содержатся как в виде гликозидов, так и в свободном состоянии. Диантрахиноны в виде гликозидов не обнаружены. Углеводный компонент представлен рамнозой, глюкозой, ксилозой, реже - апиозой. Среди природных антрагликозидов преобладают В-гликозиды. Реже проявляют С-гликозиды, например: алоин, алоинозид, карминнокислота и смешанные антрагликозиды -О- и -С-каскорозиды (крушина Пурша). В зависимости от количества углеводных остатков и места их присоединения антрагликозиды делятся на биозиды, монозиды, триозиды, тетразиды и дигликозиды.

Антрациклиноны, выделенных по культуре некоторых стрептомицетов, близкие по строению как к тетрациклиновым антибиотикам, так и в замещенным антрахинонам. Они имеют углеродный скелет, в котором ядро антрахинона линейно анелеванное с шестичленным насыщенным карбоциклом. Они существуют как в виде агликонов, так и в виде гликозидов.

Методы выявления антрахинона.

Методы выявления антрахинона. В случае увлажнения сырья, в состав которой входят гидроксиантрахиноны, растворами едких щелочей, карбонатов и аммиака появляется красная, фиолетово-красная окраска с различными оттенками в зависимости от местонахождения свободных ОН - групп в молекуле. Реакцию с 10% раствором едкого калия ГФ ХI рекомендует для выявления антраценпроизводных в коре крушины.

Реакция Борнтрегера - классическая качественная реакция на антрахиноны, во время которой антрахиноны с лекарственного растительного сырья изымают бензолом, затем переводят в водный раствор натрия карбоната, при этом последний окрашивается в фиолетово-красный или ярко-красный цвет. Красная окраска появляется в результате ионизации ОН - групп молекулы антрахинона.

Количественное и качественное определение антраценпроизводных

Для количественного и качественного определения антраценпроизводных в лекарственном растительном сырье и препаратах используют 0,5% спиртовой р-р магния ацетата. Эта реакция отличается от реакции Борнтрегера и метода ГФ ХI большей чувствительностью и избирательностью. α-, β-гидроксигруппы антрахинонового цикла имеют различные химические свойства, обусловленные образованием внутримолекулярной гидрогеновой связи (ВМГЗ) между α-гидроксигруппы и карбонильной группой антрахинона. Поэтому ОН - группы, которые находятся в α-положении антрахинонового ядра, имеют менее выраженную константу ионизации и кислотные свойства по сравнению с соединениями, содержащими гидроксигруппу в β-положении. Например, ализарин имеет константы кислотной диссоциации К1 = 3 • 10-6 и К2 = 3 • 10-10 для β- и α-гидроксигруппы соответственно.

Гидроксиантрахиноны образуют устойчивые комплексы соединений различного строения с ионами металлов: Al3 +, Ca2 +, Co2 +, Mg2 + и др.

Антрахиноны, как и другие хиноны, способны к сублимации при нагревании сухого лекарственного растительного сырья до температуры выше 200 ° С.

Для определения природных и синтетических антраценпроизводных применяют различные виды хроматографии. Для хроматографического определения антраценпроизводных в тонком слое сорбента и бумажной хроматографии применяют системы растворителей, содержащих толуол, гексан, насыщенный метанолом (агликоны), спиртоводное смеси различной концентрации с добавлением кислот (гликозиды). Использовать восходящий, реже - нисходящий и радиальный способы хроматографирования.

Для выделения антраценпроизводные из лекарственного растительного сырья и создание на их основе фитопрепаратов чаще всего применяют спиртоводные смеси различной концентрации, например, 70% этанол - для производства сухого экстракта коры крушины, жидкого сиропа крушины, экстракта коры крушины, экстракта листьев сенны. При последовательной экстракции сырья различными растворителями можно разделить сумму веществ на фракции по 2-3 соединениям, которые характеризуются похожими химическими и физическими свойствами. Так, при экстракции сырья в аппарате Сосклета гексаном или бензолом в раствор переходят агликоны, у которых немного гидроксигрупп или они этерифицированные, и соединения с алкильными радикалами. При дальнейшей экстракции сырья хлороформом в раствор перейдут свободные антрахиноны, не растворимые в гексане, а последующая обработка сырья ацетоном позволит исключить из лекарственного растительного сырья моногликозиды. Биозиды, дигликозиды и другие соединения можно экстрагировать этанолом и его смесью с водой. Иногда для разделения суммы антрахинонов в экстрактах используют растворы натрия гидрокарбоната и карбоната, натрия гидроксида и щелочно-земельных металлов. Если сумму антрахинонов из органического растворителя экстрагировать раствором натрия гидрокарбоната, то в водный щелочной раствор перейдут соединения с карбоксильной группой; антрахиноны с карбоксильной группой и свободными β-гидроксигруппа перейдут в водный раствор натрия карбоната; соединения со свободными α-гидроксигруппы не растворяются в приведенных растворителях, что позволяет с успехом разделять эмодин и хризофанол или эмодин и фисцион. Классическим примером является разделение реина, эмодина и хризофанола. Однако следует отметить, что щелочные реагенты могут влиять на химическую структуру отдельных антрахинонов.

Для выделения из сырья антраценпроизводных можно использовать сублимацию. Если необходимо получить только агликоны, то гликозиды подвергают кислотному гидролизу. Можно выделить сумму агликонов и гликозидов, далее - гликозиды гидролизовать и получить агликоны или провести гидролиз гликозидов, не выделяя их из сырья, а затем экстрагировать агликоны.

Чаще всего для выделения очищенной суммы или индивидуальных антрахиноновых веществ, структура которых будет устанавливаться, применяют колонковую хроматографию, как сорбент используют силикагель, магнезол, полиамид. Для элюирования агликонов применяют петролейный эфир, гексан, ацетон, хлороформ, спирт и их смеси, для гликозидов - спиртоводного смеси различной концентрации.

Для установления структуры антрахинонов используют хроматографические, инструментальные (УФ, ИК, ПМР-, масс-спектроскопия), физические, химические методы. Из инструментальных методов чаще всего используют спектроскопию в УФ и видимой областях спектра. УФ-спектр антрахинона имеет три полосы поглощения в участках 246; 325 и 405 нм. В зависимости от заместителей в молекуле антраценпроизводных максимумы поглощения смещаются в бато- или в гипсохромну область спектра. Борная кислота образует комплексные соединения с о гидроксигруппой в нейтральной и кислой среде, в УФ-диапазоне проявляется при батохромным сдвигом длинноволнового максимума. Перигидроксигрупы в А- и С-циклах образуют с боруксусным ангидридом комплексы, оказывается по батохромному смещению максимума в видимую зону спектра. Спектр поглощения многих соединений в области выше 200 нм обусловлен переходом электронов из связанных π-орбиталей на разрыхлительно молекулярную орбиталь (переходы типа σ> π *). Наиболее длинноволновая полоса с максимумом 400 нм имеет наименьшую интенсивность и сложную колебательную структуру, является полосой π> π * перехода. Другие полосы принадлежат π> π * переходам. Введение в молекулу 9,10-антрахинона сильных электронодонорных (ОН и NH2-групп) приводит к появлению новой полосы в длинноволновой области. Протоноакцепторные растворители вызывают батохромное смещение длинноволнового максимума вследствие комплексов за счет молекулярных, водородных связей с амино- и гидроксигрупп антрахинонов.

ИК-спектры антраценпроизводных специфические и дают значительную информацию для идентификации веществ. Интенсивная полоса в зоне 1596-1578 см-1 свидетельствует о наличии ароматических циклов в молекуле антрахинона. Карбонильные группы хиноидного цикла дают одну интенсивную полосу в зоне 1678-1653 см-1. Если карбонильная группа хиноидного цикла образует внутримолекулярну водородную связь с α-гидроксилом, то появляется широкая полоса с центром около 1700 см-1. Гидроксильная группа в β-положении проявляется полосой в зоне 3400-3150 см-1, что типично для гидроксигрупп, способных образовывать межмолекулярные связи.

ПМР-спектр 9,10-антрахинона подтверждает ароматический характер циклов А и С. Он смещен 8320000-1 для α-протонов и 7820000-1 - для β-протонов (в CDCl2) и позволяет определить позиции заместителей в производных 9,10-антрахинона.

Преимущество инструментальных методов заключается в скорости проведения анализа, небольших количествах вещества, необходимого для испытания, повторяемости результатов, точности.

Физические показатели (цвет, агрегатное состояние, растворимость и т.д.) имеют важное значение при идентификации антраценпроизводных.

Химическими методами предварительно исследуют положение и природу заместителей у антраценпроизводных о-гидроксигруппы обнаруживают реакцией с цирконием нитратом (красно-фиолетовый цвет). Для установления структуры антраценпроизводных используют полное или выборочное ацетилирование и метилирование. От положения ОН-групп в молекуле антраценпроизводных зависит выборочное направление хода указанных реакций. ОН-группы, находящихся в β-положении, ацетилируются и метилируются значительно легче, чем α-ОН-группы. Так, диазометан в эфире и йодистый метил в ацетоне метилируют только ОН-группы, размещенные в β-положении, и почти не метилируют α-гидроксигруппы. Полное метилирование α- и β-гидроксигрупп антрахинонового ядра возможно при нагревании ацетонового раствора антраценпроизводных с диметилсульфатом. Выборочное ацетилирования β-гидроксигрупп антрахинонового ядра можно осуществить, нагревая ацетоновый раствор гидроксиантрахинона с уксусным ангидридом.

Количественное определение антраценпроизводных

Количественное определение антраценпроизводных в растительном сырье можно провести: гравиметрическим, фотометрическим, полярографическим, кислотно-основным титрованием, флюорометрическим, хроматоспектрофотометрическим, ВЭЖХ и другими методами. ДФ ХI применяет колориметрический метод для количественного определения суммы антраценпроизводных (кора крушины) или только гликозидов антраценпроизводных (корни и корневища марены). Европейская (1999) и Британская (1998) фармакопеи сумму антрахиноновых гликозидов в коре крушины вычисляют в пересчете на глюкофрангулин антраценпроизводных (используют его удельный показатель поглощения [= 204] при 515 нм).

Производные 9,10-антрахинона составляют самостоятельную широкую область органической химии, которая имеет большое практическое значение. Они используются для получения органических красителей, лекарственных препаратов (прежде антрациклинов), аналитических индикаторов (ализариновый красный С), промышленных антиоксидантов и др. Издавна ткани красили природными антрахиноновыми красителями, важнейшие из которых - ализарин, кермес и кошениль.

После выяснения структуры ализарина и разработка методов его синтеза в 1869 г. Началось промышленное производство красителей лекарственных веществ на основе антрахинона. Для ввода в ядро антрахинона нужных заместителей (чаще ОН или NH2-групп) сначала с помощью реакции электрофильного замещения вводят сульфо- или нитрогруппы, атом галогена, а затем заменяют их на остаток нуклеофила. Замещение сульфогруппы на ОН-группу в ряде 9,10- антрахинона происходит при действии гидроксидов щелочноземельных металлов, а нитрогруппу заменяют ОН-группой или действием щелочи в полярном апротонном растворе, или метоксилировании ее с последующим гидролизом метоксильные группы. Атомы галогена в α-положении замещают на ОН-группу при действии щелочей или, если они находятся в п-положении к ОН-группы - в серной кислоте в присутствии борной кислоты. Гидроксиантрахиноны вступают в реакцию гидроксиметилирования, значительно облегчается, когда гидроксиантрахиноны восстанавливают в лейкосоединения. Конденсация их с альдегидами приводит к образованию спиртов или алкилпроизводных гидроксиантрахинонов. Это преобразование имеет название реакции Маршалка, привлекает значительное внимание в последние годы в связи с синтезом антрациклинов.

В патентной и научной литературе также приводится много работ, посвященных получению реина и диацетилреина. Химиков-синтетиков часто привлекает ализарин как исходная структура, на основе которой можно получить биологически активные соединения. Осуществить синтез структурных аналогов природных антраценпроизводных можно по реакции Дильса - Альдера, в которой за исходные вещества чаще всего берут производные фталевого ангидрида, которые конденсируются с различными фенолами, ароматическими кислотами или диеновым синтезом с производными 1,4-нафтохинона.

Применение антраценпроизводных в медицине

Природные и синтетические антраценпроизводные имеют широкий спектр фармакологической активности. Лекарственное растительное сырье, содержащее антраценпроизводные подгруппы эмодина, применяют как слабительное средство. Такое сырье дают различные виды Rheum, Aloe, Cassia, которые применяют более 3000 лет. Широко применяют в медицине также различные виды родов Rumex и Rhamus, на европейском континенте - крушины ломкой, на американском - крушины Пурша. Многие антраценпроизводные оказывают бактерицидное действие: подавляют рост стрептококков и стафилококков. При этом наибольшую активность проявляют реин, гиперицин, эмодин, алоэ-эмодин, хризофанол и их метоксипроизводные. Для лечения пациентов с заболеваниями, которые вызываются вирусами Herpes virus типа 6, Herpes simpex, Cytomegalic и Herpes viride, используют ализарин, натриевую соль ализаринсульфокислоты, хинизарин, 2,6-дигидроксиантрахинон. Против вируса Herpes simpex используют также алоэ-эмодин и другие Антраценпроизводные из листьев Aloe vera, корневищ коры Rhamus frangula, Rheum raponticum, листья Cassia angustifolia широко применяют в медицине. Антрон хризофанол, эмодин, фисцион и гиперицин эффективные в лечении при различных формах герпеса, псориаза, экзем и других инфекций.

^Наверх

Полезно знать

>