Алкалоиды тропанового ряда
Тропан составляет бициклическую конденсированную систему, которая состоит из пиролидинового (A) и пиперидинового (B) циклов с метильной группой при атоме азота:
Тропан представляет собой структурную основу ряда алкалоидов, а также их синтетических аналогов. Производные тропана - важные лекарственные вещества, к которым относятся холинолитики (атропина сульфат, гиосциамин камфорат, скополамина камфорат, гоматропина гидробромид, скополамина гидробромид, атровента или ипратропия бромид, тровентол) активные вещества с противопаркинсоническим действием (тропацин или дифенилтропина гидрохлорид) вещества антиадренергического действия (тропафен или троподифена гидрохлорид и так далее).
По химическому строению алкалоиды тропанового ряда можно разделить на: группу атропина (1) - производные вторичного спирта тропина (3-окситропану) (атропин, гиосциамин, их синтетические аналоги - дифенилтропин, гоматропин, троподифен) скополамин - производное спирта скопина (2), который отличается от тропина наличием в положении 6,7 кислородного мостика; группу кокаина (3) - производные спиртокислоты экгонин (3-окси-2-карбокситропану) - кокаин и его производные.
По химическому строению алкалоиды тропанового ряда (Таблица), а также и их синтетических аналогов имеют отношение к числу эфиров тропина (4). Атропин - эфир тропина и d, l-троповой кислоты (см. Атропина сульфат ), а скополамин и гиосциамин - эфиры l-троповой кислоты. Тропацин - эфир дифенилуксусной кислоты, гоматропин - миндальной кислоты, тропафен - α-фенил-β- (п-ацетоксифенил) пропионовой кислоты:
Алкалоиды тропанового ряда в большом количестве содержатся в растениях семейства «пасленовых» (дурман, красавка, скополия, белена т.д.). Основной источник получения атропина - корни скополия (см. Скополия), а также корни и листья красавки (см. Белладонна) скополамин гидробромид получают из семян дурмана индийского (см. Дурман). Получение синтетических аналогов алкалоиды тропанового ряда осуществляют из тропина по общепринятой схеме синтеза эфиров (конденсация спирта тропина и соответствующей кислоты или ее хлорангидрида). Физические свойства производных тропана - белые кристаллические вещества с наличием слабого кремового оттенка у дифенилтропина гидрохлорида (тропацина) и троподифену гидрохлорида (тропафен). Соли тропановых алкалоидов, а также их синтетических аналогов достаточно легко растворяются в воде (атропина сульфат – особенно хорошо), легкорастворимые в этаноле (гоматропина гидробромид - умеренно растворимый, а скополамина гидробромид - растворимый). Атропина сульфат в хлороформе почти нерастворимый, скополамина гидробромид очень слабо растворим, гоматропина гидробромид растворим, а дифенилтропина и троподифена гидрохлориды легкорастворимые. По растворимости в хлороформе можно отдифференцировать синтетические аналоги от природных алкалоидов. Идентификацию производных тропана проводят методом ИК-спектроскопии по стечению полос поглощения с фармакопейным стандартным образцом или эталонным спектром и по характерным особенностям УФ-спектров поглощения, или методами газожидкостной хроматографии. Для идентификации алкалоидов производных тропана используют также химические реакции: нитрования, гидролиза, окисления, нейтрализации, выявление анионов, обусловленных наличием в молекулах третичного атома азота, эстергруппы, фенольного радикала, связанных неорганических кислот. Групповой реакцией идентификации алкалоидов группы тропана реакция Витали - Морена. При нагревании соединений с концентрированной азотной кислотой сначала происходит гидролиз, продуктами которого являются троповая или дифенилуксусная кислоты, дальнейшее нитрование которых вызывает образование полинитросоединений. Полинитросоединения после растворения в ацетоне со спиртовым раствором калия гидроксида дают окрашивание в фиолетовый цвет ацинитросоли хиноидном структуры.
Схема реакции показана на примере троповой кислоты:
Эту реакцию не дает гоматропина гидрохлорид, что позволяет отличить его от других соединений указанной группы. Производные тропана дают реакции с общеалкалоидными осадочными реактивами, среди которых в фармацевтическом анализе чаще всего применяют растворы калия йодвисмутата, калия йодида йодированного, пикриновой кислоты. Вещества группы тропана идентифицируют по характерной температуре плавления субстанций, а соли атропина сульфата и гоматропина гидробромида - по температуре плавления оснований, образующиеся после осаждения гидроксидами щелочных металлов. Соли алкалоидов производных тропана определяют по наличию анионов (остатков кислот) - атропина сульфат при наличии сульфат-иона; дифенилтропин и троподифену гидрохлориды - хлорид-иона; скополамина гидробромид и гоматропина гидробромид дают позитивную реакцию на бромид-ион. При нагревании основания скополамина, атропина и гоматропина с концентрированной серной кислотой при наличии кристаллического калия дихромата образуется бензальдегид с характерным запахом горького миндаля:
Эстергруппу в молекулах алкалоидов производных тропана определяют гидроксамовой реакцией (образуются гидроксамат железа (III) красно-фиолетового цвета):
Количественное определение алкалоидов производных тропана проводят методами ацидиметрии в неводной среде с использованием в качестве растворителя безводную уксусную кислоту, как титрант - 0,1 М раствор хлорной кислоты. Эквивалентную точку выявляют потенциометрическим методом или с помощью индикатора кристаллвиолета. Титрование гидрохлоридов, а также гидробромид проводят при наличии ртути (II) ацетата (для подавления диссоциации галогенид-ионов):
Определение атропина сульфата проводят без добавления ртути (II) ацетата, потому что кислота серная в этих условиях ведет себя как одноосновная кислота
Количественное определение можно проводить также методом нейтрализации в водно-спиртовой среде при добавлении хлороформа. Смесь органических растворителей используется для извлечения (растворение) и уменьшение основности алкалоидов. Титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия, а момент эквивалентности определяют потенциометрически или при помощи индикатора фенолфталеина:
Для количественного определения производных тропана используют также методы аргентометрии, меркуриметрии, обратной йодометрии; у лекарственных препаратов определяют методом спектрофотометрии или фотоколориметрии.
^Наверх