Вконтакте Одноклассники Фейсбук Гугл+ Английский Испанский Итальянский Русский Украинский

Реклама

Валидация процесса (схема валидации, валидация формы, производство и контроль многих лекарственных средств



валидация процесса, схема валидации, валидация формы, многие лекарственные средства

ВАЛИДАЦИЯ (англ. Validation) - это сбор и оценка данных, начинается на стадии разработки и продолжается на этапе серийного производства, которые гарантируют способность всех технологических процессов многих лекарственных средств (в т.ч. оборудования, помещений, персонала, сырья и материалов) постоянно и стабильно достигать ожидаемых результатов, то есть это документированное подтверждение того, что система работает так, как и предполагалось (срок приведены в соответствии с руководства по валидации производственных процессов GMP ВОЗ). Валидация углубляет понимание процессов, дает возможность поиска путей их оптимизации, снижает риск возникновения осложнений, риск расходов вследствие выпуска дефектной (несоответствующего) продукции, способствует уменьшению объемов испытаний в процессе производства как полупродуктов, так и готовой продукции (многие лекарственные средства). GMP ЕС и установка 42-01-2001 «Лекарственные средства. Надлежащая производственная практика »определяют В. как действия, которые в соответствии с принципами надлежащей производственной практики доказывают, что любая методика, процесс, оборудование, деятельность или система действительно приводят к ожидаемым результатам.

Этот термин очень тесно связан с понятием «квалификация» (qualification), под которым понимают действия, удостоверяющих - конкретное оборудование работает правильно и дает ожидаемые результаты. Термин «валидация» является более широким и иногда включает понятие «квалификация» (аттестация), разновидности которой приведен в приложении «М» Руководство 42-01-2001 - квалификация: проекта, монтажа, эксплуатации, эксплуатационных качеств, установленных технических средств, систем и оборудования. Квалификация проекта - DQ (design qualification) - документированное подтверждение пригодности предлагаемого проекта технических средств, систем и оборудования для их предполагаемого использования в соответствии с требованиями GMP. Квалификация монтажа (установки) - IQ (installation qualification) - документированное подтверждение того, что технические средства, системы и оборудование было смонтировано или модифицировано в соответствии с утвержденным проектом и рекомендациями производителя.

Квалификация функционирования - OQ (operational qualification) - документированное подтверждение того, что технические средства, системы и оборудование, которые были смонтированы или модифицировано, функционируют должным образом в течение всех заданных рабочих диапазонов соответствии с проектной документацией. Квалификация эксплуатационных качеств (реrformance qualification) - документированное подтверждение того, что технические средства, системы и оборудование при совместном использовании могут функционировать эффективно и с воспроизводимыми результатами на основе утвержденного метода ведения процесса и спецификации на продукцию. В пункте 5.5 установки 42-01-2003 «Лекарственные средства. Технологический процесс.»

В документации указано, что исследования по валидации процесса, должны способствовать надлежащей производственной практике; их следует проводить в соответствии с установленными методиками. Результаты и выводы должны быть запротоколированы. Если вводят новую производственную рецептуру или способ изготовления для многих лекарственных средства, то должны быть осуществлены действия, демонстрирующие их пригодность для серийного производства; должно быть доказано, что при использовании специфицированных веществ и оборудования установлен процесс позволяет постоянно получать продукцию требуемого качества. Существенные изменения производственного процесса с учетом любых изменений оборудования или веществ и материалов, которые могут повлиять на качество продукции и / или воспроизводимость процесса изготовления многих лекарственных средств, должны пройти схему валидации. Процессы и процедуры следует подвергать периодической критической ревалидации, чтобы гарантировать, что они остаются способными давать ожидаемые результаты.

Различают следующие виды валидации:

Валидация процесса - PV (process validation) - документированное подтверждение того, что процесс, который осуществляется в пределах установленных параметров, может проводиться эффективно с воспроизводимыми результатами и позволяет получить многие лекарственные средства, которые соответствует установленным требованиям и характеристикам качества. Валидацию аналитических методик следует рассматривать как разновидность валидации процесса (см. Валидация аналитических методик).

Валидация процесса может быть перспективной, сопутствующей и ретроспективной. Перспективная валидация (prospective validation) проводится до начала серийного производства продукции, предназначенной для продажи.

Сопутствующая валидация (concurrent validation) - в ходе серийного производства продукции, предназначенной для продажи. Ретроспективная валидация (retrospective validation) - Валидация процесса по многим лекарственным средствам, которые уже размещены на рынке, на основании собранных данных о производстве, испытаниях и контроле серий.

Валидация очистки (cleaning validation) - документированное подтверждение того, что утвержденная процедура очистки будет обеспечивать такую чистоту оборудования, которое необходимо для производства ЛП. Ревалидации (revalidation), или повторная валидация процесса, гарантирует, что изменения процесса / оборудования, внесенные в соответствии с процедурами контроля изменений, не оказали неблагоприятного влияния на характеристики процесса и качество препарата.

Она бывает двух типов: ревалидация после изменений и периодическая.

Руководство по валидации производственных процессов GMP ВОЗ выделяет два основных подхода к валидации процессов: экспериментальный и такой, которая базируется на анализе полученных ранее данных. Экспериментальный подход используют в процессе перспективной, сопутствующей схеме валидации и ревалидации. Она включает испытания продукции в большем объеме, чем при обычном контроле качества; испытания, моделирующие процесс (например, схема валидации фасовки стерильных растворов с использованием питательных сред) провокационные испытания - «наихудший случай» (проводят для выяснения надежности процесса с параметрами на грани) контроль параметров процесса (например, установление зондов в автоклав, датчиков в таблетпресс). Анализ полученных ранее данных проводят в ходе ретроспективной схеме валидации. В этом случае эксперименты не выполняют, но собирают и анализируют все полученные ранее данные по многим сериями препарата. Как правило, рассматривают итоги испытаний 10-25 или более серий, проводимых в течение 12 мес. Выбирают критические параметры качества (количественное содержание, однородность и др.). Приложение «М» установки 42-01-2001 содержит принципы квалификации и формы валидации, применяемые к производству многих лекарственных средств.

Согласно требованиям GMP производители должны определить, работа по схеме валидации необходима для подтверждения контроля критических аспектов конкретных операций. Критический процесс - это процесс, который может вызвать изменения качества фармацевтического препарата. Критическая стадия - это стадия процесса, влияющего на качество, эффективность или стабильность продукта. Критические стадии определяют на основании тщательного изучения процессов и операций.

Стадия процесса считается критической, если: это необратимый технологический процесс, в ходе которого формируются параметры качества продукта, неизменные со временем; происходит выделение загрязнения продукта (контаминанты) с целью обязательного очистки или стерилизации; возможна контаминация продукта вследствие воздействия окружающей среды или других факторов. Изменения, которые вносятся в технические средства, оборудование и процессы, которые могут повлиять на качество продукции, должны обязательно пройти форму валидации. Для определения объема проведения валидации следует использовать подход, основанный на оценке рисков. Документация по схеме валидации состоит из следующих частей. Ключевые элементы программы валидизации следует четко определить и задокументировать в основном плане схемы валидации. валидационные мастер-план (Validation Master Plan) - главный документ всей валидационной программы, который содержит сведения об объеме работ по валидации (финансы, время, персонал, оборудование), распределяет ответственность и полномочия, отмечает, объекты подлежат валидизации; определяет характер и масштабы испытаний каждого объекта, в общих чеиртах описывает протоколы и методики испытаний многих лекарственных средств, которые необходимо соблюдать при исполнении схемы валидации, описывает функциональные обязанности участников процесса валидизации, определяет обязанности по составлению отчетов и требования к документированию выполненной работы и исследования. В валидационных протоколах по отдельным операциям отмечают критические стадии конкретного процесса и критерии приемлемости, вид валидации, описание действий, количество производственных циклов, данные измерений. В валидационных отчетах по отдельным операциям делают ссылки на протоколы валидации. конкретного процесса, обобщают полученные результаты измерений, объясняют найдены отклонения, приводят рекомендации по их исправлению и улучшению. Сводный валидационные отчет содержит все данные, результаты и оценку всей программы и формы валидации, а также выводы и предложения по совершенствованию.

Результаты, как правило, предоставляют в виде визуализированных отчетов. После завершения схемы валидации или квалификации с удовлетворительными результатами следует оформить официальное письменное разрешение для перехода к следующей стадии квалификации. Согласно установки 42-01-2001 (п. 5.4.) Необходимо иметь письменные методики и протоколы выполненных действий или сделанных выводов с валидацией, принадлежащих к ним. Для важнейшего или критического оборудования следует вести журналы, при необходимости протоколируя в них все работы и форму валидации, калибровки, технического обслуживания, очистки и ремонта с указанием даты и лиц, выполнивших эти работы. В журналах в хронологическом порядке также следует регистрировать использования важнейшего или критического оборудования.

Принципы обеспечения качества, изложенные в руководстве 42-01-2001 (п. 5.1.), Требуют проведения мероприятий, которые гарантируют, что многие лекарственные средства разработаны и исследованы с учетом требований GMP. Руководство 42-01-2001 определяет также правила валидизации процессов (пп. 5.5.21-5.5.24, приложение «М») при производстве многих лекарственных средств. Однако руководство по GMP не регламентирует требования к разработке производственного процесса и валидационных исследований в ходе масштабирования процесса, а также их описания в регистрационном досье, приведены в руководстве 42-3.5: 2004 «Руководство по качеству. Лекарственные препараты. Валидация процессов».

План валидации процессов производства многих лекарственных средств должен охватить все критические элементы производственного процесса от его разработки до окончательной валидации промышленного производства (для трех промышленных серий). Эту информацию следует включать в регистрационное досье, предоставляя результаты исследований по разработке, оценке и оптимизации процесса, полученные на лабораторных или опытно-промышленных сериях, с данными, полученными на промышленных сериях (при их наличии), или предоставить соответствующую схему валидации процесса, которая будет применена при форме валидации процесса производства промышленных серий многих лекарственных средств. Эта схема должна составлять часть регистрационного досье; в ней должны быть описаны официальные исследования, запланированные для серий промышленного масштаба (как правило, трех), которые следует проводить к выводу многих лекарственных средств на рынок. Связь между исследованиями по разработке и данными с валидацией технологического процесса прежде всего заключается в том, что критические характеристики многих лекарственных средств, которые определены на стадии разработки (степень растворения действующего вещества, содержание примесей и т.п.), следует использовать для установления и оценки критических параметров процесса производства многих лекарственных средств, которые необходимо проверять и которыми следует управлять с целью обеспечения воспроизводимости от серии к серии. Для определения этих критических параметров может понадобиться испытания процесса путем умышленных изменений для доказательства его устойчивости и определение границ допустимых отклонений. Такие параметры будут различными в зависимости от природы препарата, состав и предложенного типа производства.

Лабораторные серии производят на начальных этапах разработки и исследования; эти серии могут быть очень маленького размера (например., в 100-1000 раз меньше промышленные), их используют для многих целей, например. для разработки состава и выбора упаковки, для клинических и / или доклинических исследований. Опытно-промышленные серии могут использовать при разработке процесса или на этапе его оптимизации. Их размер должен составлять не менее 10% размера промышленной, то есть коэффициент умножения при масштабировании не должен превышать 10 Промышленные серии имеют размер, установленный для серий при полномасштабном производстве препаратов, находится на рынке. Данные этих серий не всегда могут быть в наличии в регистрации многих лекарственных средств. Если данные для промышленных серий отсутствуют или не предоставлены на момент подачи регистрационного досье, то можно использовать двухстадийный подход. На первом этапе следует тщательно оценить и охарактеризовать критические параметры процесса на лабораторных или опытно-промышленных сериях; после такой оценки следует разработать программу валидации на сериях промышленного масштаба. Для этой программы должна быть составлена схема валидации процесса. На втором этапе проводят валидацию процесса на промышленных сериях. Информация, полученная при этих исследованиях, после регистрации ЛП должна быть доступна для проверки контролирующим уполномоченным органом.

Схема валидации процесса в регистрационном досье должно содержать следующую информацию:

Для проверки контролирующим уполномоченным органом после завершения валидации процесса по данной схеме должен быть составлен отчет. Если полученные результаты свидетельствуют о значительные отклонения от ожидавшихся, следует немедленно проинформировать регуляторный уполномоченный орган. В таких случаях должны быть предложены необходимые корректирующие действия, а любые предлагаемые изменения производственного процесса должны получить предварительное одобрение регуляторного органа путем внесения изменений в регистрационное досье. Документ Конвенции о взаимном признании инспекций в отношении производства многих лекарственных препаратов (PIC) «Принципы квалификации и валидации в фармацевтическом производстве (рекомендации)» PH 1/96 определяет, что любое новое производство или существенная модификация производственного процесса должны пройти форму валидации. Все процессы и процедуры (особенно критические стадии) следует регулярно подвергать ревалидации. Валидация сама по себе не совершенствует процессы. Она только подтверждает, что разработан, функционирующий и контролируемый процесс приводит к ожидаемым результатам. В идеале любая разработка на завершающих стадиях должна завершаться формой валидации.

^Наверх

Полезно знать