Ретроспективная оценка терапии пимобенданом и силденафилом при тяжелой легочной гипертензии на фоне болезни легких и гипоксии у 28 собак (2007-2013)
Автор: Лиса А. Марфи, Ничолас Русселл, Доменицо Бианцо, Реид К. Накамура
Аннотация
Легочная гипертензия (ЛГ) - постоянное аномальное увеличение давления в легочной артерии (ЛА), а у собак обычно является вторичным по отношению к врожденным заболеваниям, вызывающим легочную циркуляцию, хроническим респираторным заболеваниям и повышению давления левого предсердия. Силденафил (СФ) представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы (ФДЭ) V, который вызывает вазодилатацию легочной артерии (ЛА) путем увеличения концентраций в легочных сосудах циклического гуанозинмонофосфата, который впоследствии увеличивает активность эндогенного оксида азота. Пимобендан (ПБ) представляет собой ингибитор ФДЭ III с эффектами кальциевого сенсибилизатора, тем самым проявляя положительный инотропный эффект и вазодилатацию. Целью этого ретроспективного исследования было оценить долгосрочную выживаемость собак с тяжелой ЛГ, получавших СФ и ПБ, по сравнению с СФ. Использование ПБ в сочетании с СФ не приводило к статистически значимому увеличению времени выживания у собак с легочной гипертензией, вторичной по отношению к хроническим респираторным заболеваниям, по сравнению с только СФ.
Ключевые слова: кардиология, собака, УЗИ-диагностика
Введение
Легочная гипертензия (PH) представляет собой постоянное аномальное увеличение давления в легочной артерии (PA) (Johnson et al., 1999; Bach et al., 2006; Schober & Baade 2006; Brown et al., 2010). Легочная гипертензия у собак обычно является вторичным по отношению к врожденным сердечным заболеваниям, вызывающим легочное кровообращение и последующее сосудистое ремоделирование, хроническим респираторным заболеваниям или повышенному давлению левого предсердия (LA) (Serress et al., 2006; Kellum & Stepien 2007, Kellihan & Stepien 2012). Легочная гипертензия у собак не является специфическим заболеванием, а вместо этого ставит под собой группу заболеваний, которые вызывают повышенное давление в легочной артерии. Самый последний консенсус по поводу легочной гипертензии у людей произошел в 2013 году и классифицировал данный синдром на пять классов (Fritz & Smith 2016). Класс I, или легочная артериальная гипертензия, охватывает идиопатическое заболевание. Класс II, или легочная венозная гипертензия, является наиболее распространенной формой и связан с левосторонней болезнью серда. Пациенты с легочной гипертензией вследствие хронического легочного заболевания классифицируются по классу III, а пациенты с хроническим тромбоэмболическим заболеванием относятся к IV классу. Наконец, болезни с плохо понятыми механизмами, проявляющимся в виде легочной гипертензии, относятся к классу V.
Допплерографическая эхокардиография считается методом выбора для диагностики легочной гипертензии у мелких домашних животных, поскольку она легко доступна и неинвазивна (Johnson et al., 1999; Bach et al., 2006; Schober & Baade 2006; Serress et al., 2006; Brown et al., 2010). Пик скорости регургитации трикуспидальной потока (PTFRV) может быть установлен путем допплеровского исследования и применен к модифицированному уравнению Бернулли, позволяющему оценить систолическое давление в легочной артерии (sPAP) (Johnson et al., 1999; Bach et al., 2006; Schober & Baade 2006 Serress и др., Brown et al., 2010). Легочная гипертензия у собак классифицируются как легкой степени (sPAP менее 50 мм рт. ст.), среднй степени (sPAP = 50-75 мм рт. ст.) и тяжелой степени PH (sPAP выше 75 мм рт. ст.) (Johnson et al., 1999; Bach et al., 2006; Schober & Baade 2006 Serress и др., Brown et al., 2010). Однако оценка SPAP через модифицированное уравнение Бернулли может быть неточной, а некоторые отчеты сообщают, что оценочная ценность не коррелирует с гемодинамическими измерениями у 25% пациентов, в то время как в других исследованиях сообщается, что этот неинвазивный метод недооценивает легочную гипетрензию у 47% оцениваемых и переоценивает его на 13% (Denton et al., 1997; Fisher et al., 2009). Катетеризация правого сердца (RHC) считается наиболее точным методом измерения SPAP; однако этот диагностический метод гораздо более инвазивный и дорогостоящий.
Силденафил (SF) представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы (PDE) V, который вызывает вазодилатацию легочной артерии (PA) путем увеличения концентраций в легочных сосудов циклического гуанозинмонофосфата, который впоследствии увеличивает активность эндогенного оксида азота (Bach et al., 2006; Kellum & Stepien 2007; Brown et al., 2010). С 2005 года силденафил лицензируется Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для всех функциональных классов легочной гипертензии у взрослых (Chakrabarti et al., 2015). Это было основано на результатах исследования SUPER-1, которое оценивало пациентов с легочной гипертензией из II, III и IV классов и показало снижение среднего давления в легочной артерии и 6-минутного теста ходьбы по сравнению с плацебо (Gaile et al., 2005). Послеоперационный анализ исследования SUPER-1 (Badesch et al., 2007) также поддерживал использование силденафила специально для пациентов с паренхиматозным легочным заболеванием, поскольку было показано, что он улучшает результаты теста на 6 минут ходьбы до 12 недель лечения. Тем не менее, есть также некоторые опасения относительно потенциала силденафила для ухудшения оксигенации артерий через его влияние на неравномерность вентиляции / перфузии при оценке пациентов с III классом легочной гипертензии (Blanco et al., 2010). Эти проблемы проистекали из исследования, демонстрирующего ингибирование силденафилом гипоксии-индуцированной легочной вазоконстрикции у здоровых людей (Zhao et al., 2001). В настоящее время нет консенсуса относительно использования силденафилом в отсутствие серьезной с тепени тяжести у пациентов с III классом легочной гипертензии (Seeger et al., 2013). Аналогичным образом, существуют противоречивые результаты исследования при попытке оценить этот препарат у ветеринарных пациентов с легочной гипертензией, и большая часть этой информации сосредоточена на II классе II. Kellum & Stepien 2007 показал, что не было доказательств того, что силденафил существенно влияет на пик скорости регургитации трикуспидальной потока (PTRFV), в то время как в другом исследовании (Bach et al., 2006) было отмечено небольшое снижение оценочного SPAP. Однако, как и в медицине, похоже, что силденафил улучшает клинические признаки и качество жизни у мелких домашних животных с легочной гипертензией (Kellum & Stepien 2007; Brown et al., 2010). По-видимому, несмотря на первоначальное клиническое улучшение, долгосрочные результаты у собак с тяжелой легочной гипертензией, получавших силденафил в небольшом ретроспективном исследовании, были слабыми (Bach et al., 2006).
Пимобендан (ПБ) представляет собой ингибитор фосфордиэстеразы III с эффектами сенсибилизации кальция, тем самым оказывая положительные инотропные эффекты; он также вызывает системную вазодилатацию (Böhm et al., 1991; Ohte et al., 1997). Экспериментальные исследования продемонстрировали физиологические преимущества после введения пимобендана у пациентов с cor pulmonale (Nakatani et al., 1999) и хронической эмфиземой (Yamazaki et al., 1997) и были отдельные сообщения клинического улучшения у людей с первичной легочной гипертензией, которые были обработаны пимобенданом в дополнение к другим методам лечения (Watanabe et al., 2003; Sahara et al., 2006). Тем не менее, инородные препараты не считаются терапией первой линии для пациентов с классом III легочной гипертензии (Seeger et al., 2013). Экспериментальная легочная гипертензия у крыс показала о сниженной чувствительности к некоторым сосудорасширяющим средствам, что может быть связано с увеличением активности фосфордиэстеразы III и V типов и может объяснить преимущества силденафила и пимобендана у собак с легочной гипертензией (Murray et al., 2002). Было показано, что у собак с классом II легочной гипертензии на фоне миксоматозной дегенерации митрального клапана пимобендан снижает тяжесть измеряемого пика скорости регургитации трикуспидальной потока, улучшает показатели качества жизни и уменьшает концентрацию NT-proBNP в краткосрочной перспективе (Atkinson et al., 2009) досрочная выживаемость собак с тяжелым классом III легочной гипертензии, получавших как пимобендан, так и силденафил, ранее не сообщалось. Целью этого ретроспективного исследования было оценить долгосрочную выживаемость собак с тяжелым III классом легочной гипертензии на фоне подозрительных хронических респираторных заболеваний, получавших комбинацию силденафила и пимобендана, по сравнению с монотерапией силденафилом.
Материалы и методы
Медицинские записи были ретроспективно рассмотрены для собак с диагнозом легочная гипертензия с 15 июля 2007 года по 1 марта 2013 года. Клинический протокол и сбор данных были одобрены Институциональным комитетом по этике и надзору в ветеринарии. Эхокардиограмма должна была выполняться сертифицированным кардиологом или резидентом по кардиологии под наблюдением сертифицированного кардиолога для включения в исследование. Собаки должны были иметь пик скорости регургитации трикуспидальной потока (PTRFV) более 4,33 м/с для включения в исследование. Собаки были исключены, если их тип легочной гипертензии был связан с классами I, II, IV и V и, следовательно, не подозревался, что они связаны с хроническим респираторным заболеванием (класс III). Медицинские записи были пересмотрены для получения следующей информации: жалоб, клинических признаков, результатов физического обследования и результатов диагностического тестирования. Дозировка и дозировка силденафила (Viagra, Pfizer US Pharmaceuticals, New York, NY) и пимобендана (Vetmedin, Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Germany), влияние лечения на клинические признаки и пик скорости регургитации трикуспидальной потока (PTRFV), а также время выживания от постановки диагноза также были оценены. Данные о исходе были рассчитаны со дня диагностики тяжелой легочной гипертензии. Когда последующие данные не были доступны, был сделан телефонный разговор с обычным ветеринаром или владельцем. Собаки со стенозом легочной артерии, прямой обструкцией выносящего тракта правого желудочка (RV) или без тяжелой легочной гипертензии были исключены из анализа. Собаки, не пролеченные силденафилом (SF), также были исключены из анализа.
Статистический анализ
Данные собак в двух независимых группах сравнивались с использованием t-критерия Стьюдента для данных с нормальным распределением, а для данных с ненормальным распределением использовался тест суммы рангов Манна-Уитни. Были рассчитаны оценкивыживаемости Каплана-Мейера распределения времени от диагноза до смерти, и был проведен анализ рангового анализа Мантеля-Кокса для сравнения кривых выживаемости между двумя группами. Результаты представлены как медиана и диапазон, если не указано иное. Статистический анализ проводился с использованием стандартного статистического программного пакета (SPSS 22.0 для Windows, Microsoft, Redmond, WA). Для всех анализов значения P менее 0,05 считались статистически значимыми.
Результаты исследования легочной гипертензии у собак и влияние на ее течение комбинации пимобендана и силденафила
Сорок собак были идентифицированы с тяжелой легочной гипертензией в течение периода исследования. Пять собак были исключены из-за того, что их не лечили с помощью силденафила. У трех собак был диагностирован тяжелый класс I легочной артериальной гипертензии, вторичный по отношению к чрезмерному кровообращению (одна собака была диагностирована с дефектом перимембранозной части желудочковой перегородки и две собаки были с диагнозом открытый артериальный проток) и также были исключены из исследования. Четыре собаки были исключены из-за того, что легочная гипертензия была связана с повышенным давлением в левом предсердии из-за тяжелого течения миксоматозной болезни митральной клапана. В общей сложности 28 собак были идентифицированы с тяжелым III классом III типа легочной гипертензии, вторичным по отношению к хроническим респираторным заболеваниям. Было 16 собак, получавших пимобендан (PB) и силденафил (SF) одновременно, которую назвали группой лечения, и было 12 собак, получавших только силденафил (SF), которую назвали контрольной группой.
Существенной разницы между двумя группами по возрасту и весу не было (таблица 1). Породы, идентифицированные в группе лечения, включали чихуахуа (n = 3), вест-айленд-уайт терьер (n = 3), померанский шпиц (n = 2), терьер (n = 2), ши-тцу (n = 2) и по одной собаке каждый из следующего: Кавалер Кинг Чарльз Спаниель, питбулл, миниатюрный шнауцер и той-пудель. Породы, идентифицированные в контрольной группе, были чихуахуа (n = 4), померанцы (n = 2), метисы (n = 2) и одна собака: лабрадор-ретривер, ши-тцу, австралийская овчарка и йоркширский терьер. В группе лечения было семь стерилизованных самок, шесть кастрированных самцов, два самца и одна самка, а в контрольной группе было 10 стерилизованных самок, один кастрированный самец и одну интактную самку. Между двумя группами не было существенных различий в отношении представления жалоб или результатов физического обследования (таблицы 1, 2 и 3).
Таблица 1 Жалобы и клинические признаки групп лечения и контроля
| Параметр | Группа лечения (n = 16) | Контрольная группа (n = 12) | Достоверность |
| Возраст (месяцы) | 136 (93–216) | 140 (96–176) | 0,82 |
| Вес (кг) | 7.70 (1.44–27.82) | 4.75 (1.63–29.09) | 0,39 |
| Кашель | 8/16 | 7/12 | 0,78 |
| Вздутие живота | 5/16 | 0/12 | 0,18 |
| Респираторный дистресс | 13/16 | 10/12 | 0,73 |
| Летаргия | 8/16 | 5/12 | 0,67 |
| Обмороки | 2/16 | 4/12 | 0,64 |
| Непереносимость физических нагрузок | 8/16 | 6/12 | 1,0 |
Таблица 2 - Результаты физического обследования групп лечения и контроля
| Параметр | Группа лечения (N = 16) | Контрольная группа (N = 12) | Достоверность |
| ЧСС (уд\мин) | 130 (80–164) | 130 (100–140) | 0.89 |
| Характеристика дыхания | Диспное = 8/14 | Диспное = 5/11 | 0.41 |
| Тахипное = 3/14 | Тахипное = 2/11 | 0.82 | |
| Тяжелая одышка = 1/14 | Тяжелая одышка = 4/11 | 0.29 | |
| Эупное = 2/14 | Эупное = 0/11 | 0.78 | |
| Не описаны = 2 | Не описаны = 1 | Не определена | |
| Крепитация | 2/16 | 6/12 | 0.23 |
| Резкие или повышенные звуки дыхания | 14/16 | 11/12 | 0.92 |
| Цианоз | 3/16 | 7/12 | 0.44 |
Таблица 3 - Лечение и результат
| Группа лечения (n = 16) | Контрольная группа (n = 12) | Достоверность | |
| Начальное систолическое давление в легочной артерии sPAP (мм. рт. ст.) | 104.19 мм. рт. ст. (78–194.79 мм. рт. ст.) | 90.4 мм. рт. ст. (75.3–159.29 мм. рт. ст.) | 0,86 |
| Доза силденафила (мг/кг) | 1.54 мг/кг (1.00–2.98 мг/кг) | 1.84 (0.66–2.93 мг/кг) | 0,91 |
| Другая терапия | Антибиотики = 7/16 | Антибиотики = 7/12 | 1,00 |
| Бронходилататоры = 3/16 | Бронходилататоры = 4/12 | 0,75 | |
| Диуретики = 3/16 | Диуретики = 1/12 | 0,33 | |
| Клинический статус | Улучшение выраженности тахипное = 5/9 | Улучшение выраженности тахипное = 6/9 | 0,92 |
| Нормализация дыхания = 3/9 | Нормализация дыхания = 2/9 | 0,88 | |
| Ухудшение = 1/9 | Ухудшение = 1/9 | 1,00 | |
| Снижение давления в легочной артерии sPAP | 22.02 мм. рт. ст.(range 1.5–103.66 мм. рт. ст.) | 24.70 мм. рт. ст. (18–53 мм. рт. ст.) | 0,89 |
| Время выживания | 102 дней (1–390 days) | 44.5 дней (1–378 days) | 0,51 |
Полный анализ крови был проведен у восьми собак в группе лечения и был нормальным у семи собак, а последний показал нейтрофилию. Полный анализ крови был проведен у семи собак в контрольной группе и был нормальным у пяти собак и показал нейтрофилию у оставшихся двух. Профиль биохимии сыворотки крови был проведен у 10 собак в группе лечения и показал повышение уровня ферментов печени у двух собак, азотемию у двух собак и был нормальным у остальных собак. Профиль биохимии сыворотки крови выполнялся у восьми собак в контрольной группе и выявлял повышенные ферменты печени у трех собак, азотемию у одной собаки и гипергликемию у одной собаки. Тест на D-димер выполнялся у трех собак в группе лечения и у двух собак в контрольной группе и был отрицательным у всех собак. Тестирование на дирофиляриоз было выполнено у трех собак в группе лечения и у двух собак в контрольной группе и было отрицательным у всех собак. У трех собак в группе лечения и у одной собаки в контрольной группе было системное кровяное давление, измеренное косвенным методом Допплера и было нормальным для всех собак. Электрокардиография выполнялась у трех собак в группе лечения, а у остальных собак была выявлена дыхательная синусовая аритмия у двух собак, а у оставшейся собаки был обнаружен нормальный синусовый ритм. Электрокардиография не проводилась у собак в контрольной группе. Радиографические аномалии в группе лечения включали диффузные интерстициальные паттерны в легочной паренхиме (n = 10), правостороннюю кардиомегалию (n = 8), генерализованную кардиомегалию (n = 3), увеличенние тени легочной артерии (n = 3) и очаговую инфильтрацию в левом легочном поле (n = 1). Радиографические аномалии в контрольной группе включали правостороннюю кардиомегалию (n = 5), диффузные интерстициальные паттерны в паренхиме легких (n = 5), генерализованную кардиомегалию (n = 3), фокальную инфильтрацию в правом легочном поле (n = 1), увеличение тени легочной артерии (n = 1) и линии висцеральной плевры (n = 1).
Полное эхокардиографическое обследование было проведено у всех 28 собак. Отношение левого предсердия к аорте (LA / Ao) на основе двумерного измерения группы лечения (1,33, диапазон 0,9-1,6) не было статистически различимым по сравнению с контрольной группой (1,16, диапазон 0,95-1,54) (P = 0,91 ). В группе лечения левый желудочек (LV) был оценен как маленький у 11 собак, нормальный по размеру у четырех собак и умеренно расширенный у одной собаки. В контрольной группе левый желудочек оценивался как маленькй у двух собак, нормальный у восьми собак, умеренно расширенный у одной собаки и умеренно расширенный у одной собаки. В группе лечения правое предсердие (RA) субъективно оценивалось как сильно увеличенное у восьми собак, умеренно увеличенное у семи собак и нормальное у одной собаки. В контрольной группе правое предсердие субъективно оценивалась как сильно увеличенное у семи собак, умеренно увеличенное у трех собаках и слегка увеличенное на двух собаках. Оценка правого желудочка была оценена как сильно увеличенное у восьми собак, умеренно увеличенное у семи собак и нормальное у одной собаки в группе лечения. В контрольной группе показатель правого желудочка оценивался как сильно увеличенный у 5 собак, умеренно увеличенный у пяти собак, слегка увеличенный у 1 собаки и нормальный у 1 собаки. Септальное уплощение было идентифицировано у 15 собак в группе лечения и у девяти собак в контрольной группе. Парадоксальное перегородное движение было идентифицировано у восьми собак в группе лечения и у двух собак в контрольной группе. Ствол легочной артерии был расширен у семи собак в группе лечения у семи собак, свидетельствующими о пульмональной недостаточности, классифицированной как мягкая у шести собак и умеренная у одной собаки. В контрольной группе ствол легочной артерии был расширен у четырех собак, у трех собак с легкой пульмональной недостаточностью. Профиль потока в легочной артерии в группе лечения оценивался как тип II у восьми собак и тип III у остальных восьми собак. Профиль потока в легочной артерии в контрольной группе был представлен типом II у шести собак и III типа у шести собак. Плевральный выпот был идентифицирован у двух собак в группе лечения. В контрольной группе у одной собаки обнаружен незначительный плевральный выпот, а у другой собаки обнаружены незначительный плевральный и перикардиальный выпот. см. ДКМП.
Медиана пика скорости трикуспидальной регургитации (PTRFV) не была статистически различной между лечебной (5,09 м / с, диапазон 4,41-6,97 м / с) и контрольной группой (4,75 м / с, диапазон 4,33-6,31 м / с) (P = 0,86). Не было статистически значимой разницы между медианной дозой силденафила между групами лечения (4,62 мг/кг/сут, разделенным на три раза, суточным диапазоном 3,00-5,96 мг/кг/сут) и контрольной группой (5,52 мг/кг/сут три раза, суточный диапазон 1,98-8,79 мг/кг/сут) (P = 0,91). Медиана дозы пимобендана, используемая в группе лечения, составляла 0,28 мг/кг (диапазон 0,20-0,46 мг/кг два раза в день). Другие препараты в терапии, используемые для собак в группе лечения, включала антибиотики (n = 7), бронходилататоры (n = 3) и диуретики (n = 3). Для контрольной группы другие типы терапии включали антибиотики (n = 7), бронходилататоры (n = 4), диуретики (n = 1) и терапию аспирина (n = 1). Пять собак в каждой группе были госпитализированы, в обеих группах медиана времени госпитализации составляло 2 дня и в обеих группах выжили 3 из пяти собак до выписки.
Девяти собакам в каждой группе было проведено повторное обследование. В группе лечения среднее время для повторного обследования состовляло 14 дней (диапазон 7-60 дней). Пять собак были характеризованы как улучшенные, но все же с тахипное, трое собак были улучшены до такой степени, чтобы казаться нормальными для владельца и одна собака оказалась клинически хуже для владельца. В контрольной группе среднее время для повторного обследования состовляло 14 дней (диапазон 7-90 дней). Шесть собак были характеризованы как улучшенные, но все же с тахипное, два оказались улучшенными до такой степени, что они выглядели нормально, а одна собака оказалась клинически хуже для владельца. Медиана снижение систолического давления в легочной артерии sPAP статистически не отличалось между обработкой (22,02 мм рт. ст., диапазон 1,5-103,66 мм рт. ст.) и контрольной группой (24,70 мм рт. ст., диапазон 18-53 мм рт. ст.) (P = 0,89). Медиана времени выживания группы лечения не было статистически отличным (102 дня, диапазон 1-390 дней) по сравнению с контрольной группой (44,5 дня, диапазон 1-378 дней) (P = 0,51).
Обсуждение
Первичный вывод этого исследования состоял в том, что собаки с тяжелым классом III легочной гипертензии, получавшие пимобендан в дополнение к силденафилу, не имели различий времени выживания для собак, получавших только силденафил. Медиана времени выживания собак, получавших пимобендан и силденафил в этом исследовании, также было сопоставимо с медианой времени выживания, о котором сообщалось ранее для собак, получавших только силденафил, однако в этом исследовании основное внимание уделялось только собакам с тяжелым классом III типа легочной гипертензии (Bach et al., 2006) ). Хотя это может быть трудно экстраполированным из последних исследований у пациентов с людьми европейского общества кардиологов и руководства Европейского общества по респираторным болезням заявили, что не было никакой конкретной терапии, доказанной для лечения III класса легочной терапии; однако долгосрочное введение кислорода может помочь замедлить прогрессирование заболевания. Эти руководящие принципы также поставили под сомнение использование принятых терапий для болезни I класса, например, силденафила, для людей с легочной венозной гипертензией вследствии левосторонней сердечной недостаточности (Galie et al., 2015). К сожалению, для ветеринарных пациентов долгосрочное домашнее лечение кислородом недоступно большинству владельцев, и, хотя для этого синдрома оцениваются более новые человеческие лекарства, они не были протестированы у собак, поскольку их использование в настоящее время является дорогостоящим.
Пик скорости трикуспидальной регургитации (PTRFV) был использован в этом случае для диагностики тяжелой легочной гипертензии, хотя существуют другие способы эхокардиографической диагностики легочной гипертензии, включая систолические интервалы времени, основное соотношение легочной артерии к аорте и конечную диастолическую скорость пульсации недостаточности легких (Kellihan & Stepien 2012). Каждый критерий имеет различную чувствительность и специфичность для идентификации легочной гипертензии, но они неспособны коррелировать со степенью тяжести легочной гипертензии. Таким образом, они не использовались для критериев включения в этом исследовании. Как обсуждалось ранее, прямое измерение давления в легочной артерии считается золотым стандартом в медицине человека, но обычно является инвазивным и дорогостоящим (Martin-Duran et al., 1986; McLaughlin et al., 2009). Как таковой, оно не проводится при обычной диагностике легочной гипертензии у собак и не проводился для любой собаки, включенной в это исследование. Авторы использовали определение пика скорости трикуспидальной регургитации (PTRFV), чтобы помочь идентифицировать животных с подозрительным классом III легочной гипертензии.
Большинство животных в этом исследовании обрабатывали одновременно лекарствами, включая диуретики, антибиотики и бронходилататоры. Эффект этих препаратов на лечение легочной гипертензии и исход в каждом отдельном случае неясен. Теофиллин является слабым, неселективным ингибитором фосфодиэстеразы с эффектами на фосфодиэстеразу III, фосфодиэстеразу IV и фосфодиэстеразу V. Однако его ингибирующее действие на эти рецепторы зависит от дозы и процент ингибирования у людей с терапевтическими концентрациями лекарств небольшой (Poison et al. 1978). Фуросемид был единственным мочегонным средством, используемым в этой когорте пациентов из-за развития правосторонней односторонней сердечной недостаточности (т.е. плевральной выпот и асцит) и не был связан с положительным эффектом для лечения вторичного по отношению к хроническим респираторным заболеваниям, как показали пациенты в этой серии, широкоспецифические антибиотики эмпирически использовались у нескольких из этих пациентов в попытке улучшить их тяжелые клинические признаки, но острое легочное инфекционное заболевание не подозревался ни у одного из этих пациентов. Диагностические тесты с бронхоальвеолярным лаважем или транстрахеальными смывами были бы идеальными, однако большинство животных в этом исследовании были с одышкой и в критическом состоянии и не были бы безопасными кандидатами на проведение анестезии. Одна собака, которая показала хороший ответ на лечение легочной гипертензии с помощью силденафила и пимобендана, подверглась бронхоскопии и транстрахеальным смывам для полной оценки дыхания и умерла вскоре после этой процедуры. Сообщалось, что бронхоальвеолярный лаваж непоследовательно идентифицирует лежащую в основе респираторную патологию (Hawkins et al., 1995; Hawkins et al., 1993) и, следовательно, больше не проводится обычно у собак с тяжелым течением легочной гипертензии в учреждении авторов.
Некропсии не выполнялись ни у одного из животных, которые умерли в течение периода исследования, поэтому авторы не смогли подтвердить смерть из-за легочной гипертензии. Однако большинство собак погибли или были эвтаназированы из-за продолжающегося респираторного дистресса, и, как представляется, наиболее вероятно, что симптомы были вторичными по отношению к тяжелой легочной гипертензии, выявленной на эхокардиограмме. Других сопутствующих заболеваний не было выявлено, что объясняло бы кончину собак.
Другие ограничения этого исследования включают отсутствие контрольной группы, отсутствие стандартизированных режимов дозирования для силденафила и пимобендана, а также непоследовательные интервалы между введением лекарственного средства и измерением пика скорости трикуспидальной регургитации PTFRV для собак с проведением повторного обследования. У большинства собак в этом исследовании не было тестирования на D-димер или дирофиляриоз. Дирофиляриоз является очень редим заболеванием в области, где это исследование было выполнено, но это не может быть полностью исключено как основная причина тяжелой легочной гипертензии у некоторых собак, о которых сообщалось здесь. Кровь была проведена у восьми собак, включая полный подсчет кровянных клеток и биохимию и у большинства этих собак не было отмечено никаких значительных результатов, поэтому основное заболевание, предрасполагающее собак к тромбоэмболическому заболеванию, представляется менее вероятным, но не может быть полностью исключено. Хотя D-димер были оценены у трех собак, их использование для диагностики легочной тромбоэмболии не лимитировано, так как данные значения могут достигать пика через 2 часа после тромбоэмболического действия до снижения в последующие 24 часа (Goggs et al., 2014). Даже если повышенные значения D-димера идентифицированы у животного, более поздние исследования (Epstein et al., 2013; Goggs et al., 2014) показали низкую корреляцию между увеличенными концентрациями D-димера и легочной тромбоэмболией. Недавнее исследование показало, что торакальная компьютерная томография кажется более чувствительной, чем тестирование D-димера для обнаружения легочной тромбоэмболии (Goggs et al., 2014), однако не было доступно в учреждении авторов во время этого исследования. Диагностическое значение D-димера для собак с тяжелой легочной гипертензией остается неясным до сих пор.
Литература
- Atkinson K.J., Fine D.M., Thombs L.A., Gorelick J.J. & Durham H.E. (2009) Evaluation of pimobendan and N‐terminal probrain natriuretic peptide in the treatment of pulmonary hypertension secondary to degenerative mitral valve disease in dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine 23, 1190–1196.
- Bach J.F., Rozanski E.A., MacGregor J., Betkowski J.M. & Rush J.E. (2006) Retrospective evaluation of sildenafil citrate as a therapy for pulmonary hypertension in dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine20, 1132–1135.
- Badesch D.B., Hill N.S., Burgess G., Rubin L.J. et al SUPER Study Group (2007) Sildenafil for pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue disease. Journal of Rheumatology 34, 2417–2422.
- Blanco I, Gimeno E., Munoz P.A., Pizarro S., Gistau C., Rodriguez‐Roisin R., Barberà J.A. (2010). Hemodynamic and gas exchange effects of sildenafil in patients with chronic obstructive pulmonary disease and pulmonary hypertension. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 181, 270–278.
- Böhm M., Morano I., Pieske B., Rüegg J.C., Wankerl M., Zimmermann R. & Erdmann E. (1991) Contribution of cAMP‐phosphodiesterase inhibition and sensitization of the contractile proteins for calcium to the inotropic effect of pimobendan in the failing human myocardium. Circulation Research 68, 689–701.
- Brown A.J., Davison E. & Sleeper M.M. (2010) Clinical effiacy of sildenafil in treatment of pulmonary arterial hypertension in dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine 24, 850–854.
- Chakrabarti AM, Mitchell J.A., Wort S.J. (2015) Progress in the understanding and management of pulmonary arterial hypertension. Global Cardiology Science & Practice 2015, 13.
- Denton C.P., Cailes J.B., Phillips G.D., Wells A.U., Black C.M. & Bois R.D. (1997) Comparison of doppler echocardiography and right heart catheterization to assess pulmonary hypertension in systemic sclerosis. Rheumatology 36, 239–243.
- Epstein S.E., Hopper K., Mellema M.S. & Johnson L.R. (2013) Diagnostic utility of D‐dimer concentrations in dogs with pulmonary embolism. Journal of Veterinary Internal Medicine 27, 1646–1649.
- Fisher M.R., Forfia P.R., Chamera E., Housten‐Harris T., Champion H.C., Girgis R.E. & Hassoun P.M. (2009) Accuracy of Doppler echocardiography in the hemodynamic assessment of pulmonary hypertension. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 179, 615–621.
- Fritz J.S. & Smith A. (2016) The Pulmonary hypertension consult, clinical and coding considerations. Chest150, 705–713.
- Galiè N., Ghofrani H.A., Torbicki A., Barst R.J., Rubin L.J., Badesch D. & Grimminger F. (2005) Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. New England Journal of Medicine 353, 2148–2157.
- Galie N., Humbert M., Vachiery J. et al (2015) 2015 ESC/ERS Guidelines for Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension. European Heart Journal 37, 67–119.
- Goggs R., Chan D.L., Benigni L., Hirst C., Kellett‐Gregory L. & Fuentes V.L. (2014) Comparison of computed tomography pulmonary angiography and point‐of‐care tests for pulmonary thromboembolism diagnosis in dogs. Journal of Small Animal Practice 55, 190–197.
- Hawkins E.C., Morrison W.B., DeNicola D.B. & Blevins W.E. (1993) Cytologic analysis of bronchoalveolar lavage fluid from 47 dogs with multicentric malignant lymphoma. Journal of the American Medical Association 203, 1418–1425.
- Hawkins E.C., DeNicola D.B. & Plier M.L. (1995) Cytological analysis of bronchoalveolar lavage fluid in the diagnosis of spontaneous respiratory tract disease in dogs: a retrospective study. Journal of Veterinary Internal Medicine 6, 386–392.
- Johnson L., Boon J. & Orton E.C. (1999) Clinical characteristics of 53 dogs with Doppler‐derived evidence of pulmonary hypertension: 1992–1996. Journal of Veterinary Internal Medicine 13, 440–444.
- Kellihan H.B. & Stepien R.L. (2012) Pulmonary hypertension in canine degenerative mitral valve disease. Journal Veterinary Cardiology 40, 623–641.
- Kellum H.B. & Stepien R.L. (2007) Sildenafil citrate therapy in 22 dogs with pulmonary hypertension. Journal of Veterinary Internal Medicine 21, 1258–1264.
- Martin‐Duran R., Larman M., Trugeda A., De Prada J.A.V., Ruano J., Torres A. & Nistal F. (1986) Comparison of doppler‐determined elevated pulmonary arterial pressure with pressure measured at cardiac catheterization. The American Journal of Cardiology 57, 859–863.
- McLaughlin V.V., Archer S.L., Badesch D.B. et al (2009) ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus documents and the American Heart Association: developed in collaboration with the American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, Inc., and the Pulmonary Hypertension Association. Journal of the American College of Cardiology 53, 1573–1619.
- Murray F., MacLean M.R. & Pyne N.J. (2002) Increased expression of the cGMP‐inhibited cAMP‐specific (PDE3) and cGMP binding specific (PDE5) phosphodiesterases in models of pulmonary hypertension. British Journal of Phramacology 137, 1187–1194.
- Nakatani M., Shirotani T., Kobayashi K., Satomi S., Ikeda Y., Kuniyoshi T. & Motooka T. (1999) Effects of low dose pimobendan in patients with cor‐pulmonale. Journal of Cardiology 34, 79–83.
- Ohte N., Cheng C.P., Suzuki M. & Little W.C. (1997) The cardiac effects of pimobendan (but not amrinone) are preserved at rest and during exercise in conscious dogs with pacing‐induced heart failure. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 282, 23–31.
- Poison J.B., Krzanowski J.J., Goldman A.L. & Szentivanyi A. (1978) Inhibition of human pulmonary phosphodiesterase activity by therapeutic levels of theophylline. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 5, 535–539.
- Sahara M., Takahashi T., Imai Y., Nakajima T., Yao A., Morita T. & Nagai R. (2006) New insights in the treatment strategy for pulmonary arterial hypertension. Cardiovascular Drugs and Therapy 20, 377–386.
- Schober K.E. & Baade H. (2006) Doppler echocardiographic prediction of pulmonary hypertension in west highland white terriers with chronic pulmonary disease. Journal of Veterinary Internal Medicine 20, 912–920.
- Seeger W., Adir Y., Barberà J.A., Champion H., Coghlan J.G., Cottin V. & Martinez F.J. (2013) Pulmonary hypertension in chronic lung diseases. Journal of the American College of Cardiology 62, D109–D116.
- Serres F.J., Chetboul V., Tissier R., Sampedrano C.C., Gouni V., Nicolle A.P. & Pouchelon J.L. (2006) Doppler echocardiography–derived evidence of pulmonary arterial hypertension in dogs with degenerative mitral valve disease: 86 cases (2001–2005). Journal of the American Veterinary Medical Association 229, 1772–1778.
- Watanabe E., Shiga T., Matsuda N., Kajimoto K., Naganuma M., Kawai A. & Kasanuki H. (2003) Low‐dose systemic phosphodiesterase III inhibitor pimobendan combined with prostacyclin therapy in a patient with severe primary pulmonary hypertension. Cardiovascular Drugs and Therapy 17, 375–379.
- Yamazaki Y., Matsumoto H., Takeda A., Takahashi T., Sasaki N., Takahashi M. & Shimizu T. (1997) Effects of pimobendan on pulmonary hypertension in patients with chronic pulmonary emphysema. The Japanese Journal of Thoracic Diseases 35, 847–853.
- Zhao L., Mason N.A., Morrell N.W., Kojonazarov B., Sadykov A., Maripov A. & Wilkins M.R. (2001) Sildenafil inhibits hypoxia‐induced pulmonary hypertension. Circulation 104, 424–428.
^Наверх