Долгосрочное исследование относительно терапевтической эффективности пимобендана, беназеприла или метилдигоксина у собак породы Ирландский волкодав с доклинической кардиомиопатией или (и) мерцательной аритмией
- Авторы: Vollmar A.C., Fox P.R.
- Название: Long-term Outcome of Irish Wolfhound Dogs with Preclinical Cardiomyopathy, Atrial Fibrillation, or Both Treated with Pimobendan, Benazepril Hydrochloride, or Methyldigoxin Monotherapy
- Журнал: Journal of Veterinary Internal Medicine. – 2016. - Vol. 30, Issue 2, Р. 553–559. (March/April, 2016)
Болезни миокарда является важной причиной заболеваемости и смертности у крупных и гигантских пород собак. Собаки породы ирландский волкодав известны своей высокой восприимчивостью к дилатационной кардиомиопатии (DCM), фибрилляции предсердий (мерцательная аритмия) или комбинации указанных патологий. В одном крупном исследовании показано, что из 1038 собак породы ирландский волкодав в течение 1990-2004 гг. у 29% обнаружена дилатационная кардиомиопатия (ДКМП), а мерцательная аритмия - у 21% обследованных животных. Кроме этого, мерцательная аритмия может развиться до формирования тяжелых структурных или функциональных изменений в миокарде, а у некоторых больных собак может развиться как дилатационная кардиомиопатия, так и застойная хроническая сердечная недостаточность (ХСН).
В медицинской практике влияние сердечных препаратов на заболеваемость и смертность у людей изучено достаточно хорошо. Разработаны принципы амбулаторного лечения для пациентов с сердечной недостаточностью на базе системного подхода, которые включают оценку структурно-функционального состояния миокарда при сердечной недостаточности, а лечение включает в себя использование препаратов, влияющих на ангиотензинпревращающий фермент, и сердечных гликозидов. Данные клинических испытаний ограничены у собак и большинство исследований были направлены на терапию хронической миксоматозной болезни клапанов (см. Эндокардиоз у собак). Испытания относительно использования эналаприла проведены в основном на популяциях собак с тяжелой стадией болезней сердца, но не относительно доклинической стадии сердечной недостаточности, при которой этот препарат имеет практически нулевой терапевтический эффект. Дигиталис традиционно используется для лечения наджелудочковых тахиаритмий и дилатационной кардиомиопатии у собак, но имеется дефицит доказательств его клинической эффективности. Положительное влияние дигоксина на систолическую функцию левого желудочка установлено при лечении собак с экспериментально сниженной фракцией выброса левого желудочка. В небольшом ретроспективном исследовании собак с идиопатической дилатационной кардиомиопатией прием дигоксина вызывал снижение частоты сердечных сокращений в большей степени, нежели увеличение сократимости миокарда. Пимобендан, препарат из группы сенситизаторов кальция, обладающий инотропными и сосудорасширяющими свойствами, обычно используется для контроля сердечной недостаточности у собак с миксоматозной болезнью атриовентрикулярных клапанов и дилатационной кардиомиопатией. В настоящее время в науке существуют дефицит данных относительно сравнительной эффективности сердечных препаратов для лечения собак с доклинической стадией дилатационной кардиомиопатии. Задержка начала развития сердечной недостаточности или внезапной смерти было зафиксировано относительно использования пимобендана у собак породы доберман с доклинической дилатационной кардиомиопатией по сравнению с плацебо в рандомизированном многоцентровом исследовании. Применение беназеприла у доберманов с бессимптомной дилатационной кардиомиопатии достоверно продлило время до развития сердечной недостаточности. Несколько оригинальных исследований, однако, попытались определить, улучшает ли проводимое лечение показатели выживаемости у гигантских пород собак с доклинической дилатационной кардиомиопатии или мерцательной аритмии.
Таким образом, цель настоящего исследования - сравнить терапевтическую эффективность пимобендана, беназеприла или метилдигоксина в режиме монотерапии на долгосрочные клинические исходы у собак породы ирландский волкодав с доклинической дилатационной кардиомиопатией, мерцательной аритмией или комбинированном течении указанных патологий.
Материалы и методы
Исследуемая популяция
Собаки породы ирландский волкодав были набраны в экспериментальные группы в период с октября 2001 года по октябрь 2008 года при скрининговом обследовании в клиниках Бельгии, Германии и Нидерландах. Каждой собаке проведено полное клиническое исследование, электрокардиография в 6 отведениях (ЭКГ), прямая и правая боковая проекции грудных рентгенограмм и биохимический профиль сыворотки крови. Лабораторные тесты включали измерение общего белка сыворотки, концентрации креатинина, мочевины, калия и активности аланинаминотрансферазы. Двумерная (2D) и М-режим эхокардиографии проводилось по стандартной методике. Измерения для каждого параметра были усреднены от 4 до 6 сердечных циклов у собак с синусовой аритмией, а также от 10 сердечных циклов у собак с мерцательной аритмией. Использовались общеизвестные критерии для диагностики дилатационной кардиомиопатии.
Дизайн исследования
Данное исследование являлось проспективным, слепым, клиническим исследованием. Параллельные терапевтические группы были рандомизированы по соотношению 1: 1: 1 с помощью компьютера с генератором случайных цифр. Собаки получали перорально пимобендан, беназеприл или метилдигоксин. Исследователь, статист и владелец животного не знали какой препарат принимает собака, пока каждое животное не достигло первичной конечной точки или после окончания исследования. Ослепление было обеспечено участием технического персонала, которые не участвовали в процедурах исследования, которые выполнили рандомизацию и выдачу исследуемых препаратов.
Критерии включения
Доклиническую стадию дилатационной кардиомиопатии (ДКМП), мерцательную аритмию или сочетанное течение указанных патологий диагностировали на основании истории болезни и полного физикального осмотра, ЭКГ и эхокардиографии (по дилатации левого желудочка и снижению фракции укорочения левого желудочка), сравнивая с эталонными значениями указанных параметров для собак породы Ирландский волкодав. Отсутствие или наличие отека легких или сосудистого застоя устанавливали путем оценки правой боковой грудной рентгенограммы для каждой собаки при регистрации в исследовании.
Критерий исключения
Собаки были исключены из исследования, если они имели врожденный порок сердца, кашель, непереносимость физических нагрузок, тахипноэ, клинически тяжелые системные заболевания или если они до включения в исследование предварительно получали какой-либо препарат, влияющий на сердечно-сосудистую систему.
Процедуры исследования и мониторинг
Каждой собаке путем рандомизации был перорально назначен 1 из 3 препаратов: пимобендан (в дозах 0,24-0,26 мг/кг перорально каждые 12 часов примерно за 1 час до кормления), беназеприла гидрохлорид (в дозе 0,25-0,5 мг/кг перорально каждые 24 часа), или метилдигоксин (в дозе 0,005 мг/кг перорально 2 раза в сутки). Концентрацию дигоксина в сыворотке крови измеряли после 7 дней использования метилдигоксина и, при необходимости, доза была скоректирована для достижения концентрации в сыворотке в пределах 1-2 нг/мл. Сопутствующее лечение с дилтиаземом пролонгированной формы (1,5-3 мг/кг перорально каждые 12 часов) разрешалось в случае необходимости контролировать частоту сердечных сокращений желудочков у собак при мерцательной аритмиии. Каждый владелец животного получил достаточное количество лекарств для лечения животных непосредственно до следующего запланированного визита. При каждом посещении, оставшееся количество исследуемых таблеток лекарства подсчитывал лаборант для оценки соответствия лечения. Собаки были переобследованы через 3 месяца после регистрации и затем каждые 6 месяцев или внепланово, когда развивалась сердечная декомпенсация. Для всех последующих исследований, каждая собака имела медицинскую историю болезни, выполнен полный клинический осмотр, ЭКГ и эхокардиографическое обследование. Получены грудные рентгенограммы, при наличии подозрения на ХСН, которое основывалось на анамнезе, физикальном обследовании или результатов эхокардиографического исследования. Собаки участвовали в эксперименте до времени достижения ими точек исключения из исследования или пока рассматриваемое исследование не закончилось 31 марта 2011 года.
Критерии оценки
Первичной конечной точкой исследования была определена как возникновение первого дебюта хронической сердечной недостаточности или возникновения внезапной смерти. Диагноз ХСН подтверждался доказательствами анамнеза, физикального обследования, а также результатами грудных рентгенограмм с указанием изменений в соответствии с отеком легких или плеврита. Смерть определялась как внезапная сердечная, если владелец был свидетелем внезапного коллапса и смерти. В тоже время смерть классифицировали как незасвидетельствованную, если владелец видел собаку в нормальном здоровом состоянии за 8 часов, прежде чем питомец был найден мертвым, но без наличия в анамнезе или развития другого заболевания или состояния, которое может привести к смерти.
Статистический анализ
Собаки, включенные в анализ терапевтической эффективности, должны были соответствовать критериям включения и соблюдать протокол исследования. В исследование, включали тех животных, которым, по крайней мере, проведено одна последующая экспертиза после регистрации, который был назначен в соответствии с протоколом набора данных. Были описаны непрерывные данные с помощью медианы и межквартильного диапазона, а также категориальные переменные были описаны в процентах. Группы лечения оценены по сравнению с F-тестом для непрерывных переменных или с помощью точного критерия Фишера для категориальных переменных. Первичная конечная точка была определена как перспективная композита, содержащая развитие хронической сердечной недостаточности или внезапной сердечной смерти. Эффективность терапии определялась как интервал времени от начала исследования до первичной конечной точки, которая была оценена с использованием метода Каплана-Мейера. Оценки выживаемости были построены для 3-х групп лечения. Двухсторонние тесты ранговой оценки были выполнены для парных сравнений времени до первичных конечных точек кривых пимобендана и беназеприла, а также для пимобендана и метилдигоксина, за которыми следовали процедуры оценки Бонферрони-Холма для множественных сравнений. Медианы и межквартильный размах также был оценен. Рассчитаны отношения риска (HR) для пимобендана в сравнении с беназеприлом гидрохлоридом и для пимобендана в сравнении с метилдигоксином были рассчитаны с использованием модели пропорциональных интенсивностей с препаратами терапии в качестве факторов. Собаки были цензурированы, если они были умерщвлены или умерли по несердечным причинам, или были потеряны для последующего наблюдения. Анализы проводились с использованием коммерчески доступного статистического софта. Значение P<0,05 считалось статистически значимым.
Результаты собственных исследований
Исследуемая популяция
Семьдесят семь собак были рандомизированы по 1 из 3 групп лечения (рис 1). Группа полных данных состояла из 75 собак (все зачисленные животных исключая 2, которым никогда не были даны дозы исследуемого препарата). Шестьдесят шесть собак включены в анализ эффективности фармакологических препаратов по следующим причинам: 2 собаки были исключены, потому что владельцы не задавали исследуемый препарат; 9 дополнительных собак не удовлетворяли протоколу исследования (3 в группе беназеприла гидрохлорид [1 внезапная смерть возникла до первого визита переосвидетельствования; 1 умер от некардиологической причины, а также 1 получили дополнительное непредусмотренное лечение сердца]); 2 собаки в группе пимобендана были потеряны для последующей оценки эксперимента; и 4 собаки в группе метилдигоксина (1 не пришел на последующий этап контроля эксперимента, 2, исключены из исследования из-за желудочно-кишечных заболеваний на 58 и 511 день после регистрации и 1 собака, которая получила дополнительное кардиологическое лечение).
Рисунок 1. Технологическая схема распределения пациентов. SD, внезапная смерть; CHF, застойная сердечная недостаточность; GI, желудочно-кишечного тракта, (1 ° конечная точка = первичная конечная точка)
Исходные параметры
В 3 группы лечения по критериям включены 66 собак, в частности группа пимобендана (n = 23), группа беназеприла (n = 22) и группа метилдигоксина (n = 21; таблица 1). В опыт включены 39 самцов (все некастрированные) и 27 самок (24 некастрированые, 3 кастрированные). Собакам в среднем было 4,0 года (3,0-5,0 лет) и они весили 70,0 кг (63,0-75,0 кг). У двадцати из этих 66 собак обнаружена мерцательная аритмия в качестве единственной обнаруженной сердечной патологии (8 в группе пимобендана, 6 в группе беназеприла и 6 в группе дигоксина). У сорока шести из 66 собак была выявлена дилатационная кардиомиопатия из которых у 30 была также мерцательная аритмия (9 собак в группе пимобендана, 12 в группе беназеприла, и 9 в группе метилдигоксина) и 16 из которых имели синусового аритмию (6 собак в группе пимобендана, 4 в группе беназеприла, и 6 в группе метилдигоксина). Дилтиазем использовался для контролиря частоты сердечных сокращений желудочков при мерцательной аритмии у 8 собак, у которых средняя частота сердечных сокращений была постоянно повышена, и колебалась от 168-211 ударов в минуту во время физической экспертизы, регистрации ЭКГ или эхокардиографии (2 собаки в группе пимобендана, 3 собаки в группе беназеприла и 3 собаки в группе метилдигоксина. У 5 из этих собак, дилтиазем был назначен в момент включения и у 3-х собак после того, как тахикардия была обнаружена во время повторных исследований (на 81 день у 1 собаки из группы беназеприла, остальные на 419 и 582 день у собак, получавших метилдигоксин и пимобендан, соответственно). Собаки, которым был назначен метилдигоксин имели пик концентрации дигоксина в сыворотке крови от 1,2 до 1,8 нг/мл, который был оценен на 7-14 день после начала лечения или после регулировки дозы.
Таблица 1. Демографические характеристики собак породы Ирландский волкодав суммированы обработкой. Данные представлены как частота встречаемости или медиана (межквартильный диапазон)
| Параметры | Группы терапии (PPS n = 66) | P | ||
| Пимобендан (n=23) | Беназеприл (n=22) | Метилдигоксин (n=21) | ||
| PPS, согласно протоколу исследования; F, самки; FC, самки кастрированные; M, самцы; MC, самцы; AF, атриальная фибрилляция (мерцательная аритмия); DCM, дилатационная кардиомиопатия; *Медиана (интерквартильный размах). | ||||
| Возраст (годы)* | 4.5 (3.3,5.8) | 3.4 (2.5,5.0) | 4.0 (2.8,4.5) | .257 |
| Пол (F/FC/M/MC) | 11/1/11/0 | 7/0/15/0 | 6/2/13/0 | .365 |
| Масса тела (кг)* | 70.0 (62.0,75.0) | 68.5 (62.0,74.0) | 70.0 (63.0,75.0) | .782 |
| Дилтиазем (n) | 2 | 3 | 3 | .805 |
| AF (%) | 8 (34.8%) | 6 (27.3%) | 6 (28.6%) | .843 |
| DCM (%) | 15 (65.2%) | 16 (72.7%) | 15 (71.4%) | .843 |
| DCM осложненная AF (%) | 9 (60.0%) | 12 (75.0%) | 9 (60.0%) | .59 |
| DCM с синусовой аритмией (%) | 6 (40.0%) | 4 (25.0%) | 6 (40.0%) | .59 |
Результаты
Двадцать пять из 66 собак (37,9%) достигли первичной конечной точки исследования (хроническая сердечная недостаточность [21/25] и внезапная смерти [4/25]). Среднее время для достижения первичной конечной точки составляло 1576 дней или 51,8 месяцев. Тридцать семь из 66 собак (56%) умерли или были подвергнуты эвтаназии, как следствие несердечных причин (таблица 2). Четыре из 66 собак (6,1%) оставались живыми в конце исследования. При рассмотрении лечения из 25 собак, которые достигли первичной конечной точки, 5 из 23 собак (21,7%) были рандомизированы для получения пимобендана, 11 из 22 (50%) были рандомизированы для получения беназеприла, и 9 из 21 (42,9%) были рандомизированы для получения метилдигоксина. Среднее время для достижения первичной конечной точки была значительно больше для собак, получавших пимобендан (1991 дней; 65,4 месяцев) по сравнению с теми, которые получали беназеприл (997 дней; 32,8 месяцев; P = 0,008), или для пимобендана по сравнению с метилдигоксином (1263 дней; 41,5 месяцев; P = 0,031; рис. 2). Показатель HR для переменной первичной эффективности показал, что риск для достижения первичной конечной точки была значительно выше, для собак, получавших беназеприл (отношение рисков 4,26; 95% ДИ, 1,33, 13,60; P = 0,014), а также для собак, которые получали метилдигоксин (HR 3,27; 95% ДИ 1,06 и 10,09; P = .04) по сравнению с собаками, которые получали пимобендан. Оба препарата как пимобендан, так и беназеприл хорошо переносились. Две собаки в группе метилдигоксина были выведены из-за желудочно-кишечных симптомов.
Таблица 2. Причины цензурирования в группах терапии (в соответствии с протоколом Set)
| Причины цензурирования | Пимобендан (n=23) | Беназеприл (n=22) | Метилдигоксин (n = 21) | Вместе | ||
| Эутаназия | Наиболее вероятная причина | 13 | 7 | 8 | 28 | 42,4% |
| Остеосаркома, лимфома, опухоль | 5 | 3 | 5 | 13 | ||
| Парапарез, Тетрапарез | 6 | 1 | 0 | 7 | ||
| Боль, Лихорадка | 1 | 1 | 0 | 2 | ||
| Агрессия | 0 | 1 | 0 | 1 | ||
| Почечная недостаточность | 0 | 0 | 1 | 1 | ||
| Перекрут желудка | 0 | 1 | 0 | 1 | ||
| Сахарный диабет, анорексия | 0 | 0 | 1 | 1 | ||
| Рвота | 0 | 0 | 1 | 1 | ||
| Пневмония | 1 | 0 | 0 | 1 | ||
| Смерть | Всего | 3 | 3 | 3 | 9 | 13,6% |
| Пневмония | 2 | 2 | 0 | 4 | ||
| Перекрут желудка | 1 | 0 | 1 | 2 | ||
| Шок | 0 | 1 | 0 | 1 | ||
| Перекрут селезенки | 0 | 0 | 1 | 1 | ||
| Рвота | 0 | 0 | 1 | 1 | ||
| Некардиологической смерть, всего | 16 | 10 | 11 | 37 | 56,1% | |
| Живой в конце исследования, всего | 2 | 1 | 1 | 4 | 6,1% | |
| Цензурированные, всего | 18 | 11 | 12 | 41 | 62,1% | |
Рисунок 2. Кривые выживаемости Каплана-Мейера относительно времени до первичной конечной точки (хроническая сердечная недостаточность, внезапная смерть), (согласно протоколу исследования, n = 66)
Сравнение проведено с помощью лог-рангового анализа между группами пимобендана и беназеприла (P = 0,008) и между группами пимобендана и метилдигоксина (P = 0,031), разница была статистически значимой. Из-за цензурирования, 25% квартиль не может быть вычислен.
Субанализ 46 собак с дилатационной кардиомиопатией
У сорока шести из 66 собак была выявлена дилатационная кардиомиопатия и 16 из этих 46 собак (34,8%) достигли первичной конечной точки. Среднее время для достижения первичной конечной точки, основанная на методике Каплана-Майера не может быть оценена для всех собак в пределах 9,5 лет из-за наличия цензурирования. Из этих 46 собак, первичная конечная точка была достигнута у 2 из 15 собак в группе пимобендана (у 1 развилась CHF, а у второй внезапная смерть), у 7 из 16 собак в группе беназеприла (у всех развилась застойная сердечная недостаточность), а у 7 из 15 собак в группе метилдигоксина (у 4 развилась хроническая сердечная недостаточность и у 3 возникла сердечная смерть).
Субанализ 20 собак с изолированной мерцательной аритмией
У двадцати из 66 собак была мерцательная аритмия, как в качестве единственного симптома нарушения сердечно-сосудистой системы. Застойная сердечная недостаточность сформировалась у 9 (45%) из этих 20 собак, 4 пали от внезапной смерти позже (по 1 в группах пимобендана и метилдигоксина и 2 в группе беназеприла). В группе пимобендана у 3 из 8 собак развилась хроническая сердечная недостаточность (медиана времени, 1737 дней или 57,1 месяцев), в то время как 5 собак умерли от несердечных причин (медиана времени, 1014 дней или 33,8 месяцев. В группе беназеприла, хроническая сердечная недостаточность развилась у 4 из 6 собак (медиана времени, 522 дня или 17,2 месяцев и 3 пали от несердечных причин (медиана времени, 802 дня или 26,7 месяцев). В группе метилдигоксина, у 2 из 6 собак развилась хроническая сердечная недостаточность (средний интервал, 1359 дней или 44,7 месяцев]), в то время как 4 собаки пали от несердечных причин (медиана времени 1363 дней или 45,4 месяцев). Небольшое число больных собак не допускали проведения статистических сравнений.
Полные данные анализа получены относительно 75 собак
Среднее время до развития первичной конечной точки исследования у собак с полными данными (n = 75) составило 1454 дней (47,8 месяцев). В соответствии с анализом когорты согласно протокола исследования, среднее время относительно развития первичной конечной точки было значительно больше для группы пимобендана по сравнению с группой беназеприла или метилдигоксина собак (пимобендан, 1991 дней или 65,4 месяцев) по сравнению с беназеприлом (858 дней или 28,2 месяцев, P = 0,002); пимобендан по сравнению с метилдигоксином (1263 дня или 41,5 месяцев, р = 0,019).
Обсуждение полученных результатов
Проведено перспективное исследование по сравнению в долгосрочной перспективе 3 наиболее часто используемых сердечных препаратов у собак породы Ирландский волкодав с доклинической дилатационной кардиомиопатией, мерцательной аритмией, или сочетанным течением ДКМП с атриальной фибрилляции. Существенное преимущество было установлено относительно когорты больных животных, которые получили пимобендан по сравнению с теми, которые получали либо ИАПФ, либо сердечный гликозид. Пимобендан значительно увеличивал время до начала развития хронической сердечной недостаточности или внезапной сердечной смерти на 33,1 месяцев по сравнению с беназеприлом и 24,3 месяцев по сравнению с метилдигоксином. Таким образом, монотерапия беназеприлом или метилдигоксином была сравнительно менее эффективна, чем монотерапия пимобенданом. Эти результаты дополняют наблюдения, полученные, в исследовании PROTECT, которое установило улучшение выживаемости у собак породы доберман с доклинической дилатационной кардиомиопатией, получавших пимобендан по сравнению с плацебо. Другие сообщения касаются выявления краткосрочных гемодинамических и нейроэндокринных преимуществ относительно лечения пимобенданом собак, больных хронической сердечной недостаточностью, связанной с эндокардиозом атриовентрикулярных клапанов, по сравнению с лечением их беназеприлом. В других исследованиях установлено, что при применении пимобендана у собак наблюдается достоверное снижение частоты сердечных сокращений, уменьшение размера левого предсердия, систолического и диастолического размеров и объемов левого желудочка и увеличение его фракции выброса. Превосходство пимобендана по сравнению с лечением ИАПФ было установлено относительно собак с хронической сердечной недостаточностью, связанной с эндокардиозом атриовентрикулярных клапанов сердца, и у собак с ДКМП, осложненной ХСН, которым пимобендан добавляли к обычному лечению. Пимобендан – бензимидазолпиридазинон, препарат с мощным положительным инотропным и сосудорасширяющим эффектом. Вероятно, положительный инотропный эффект, снижение предварительная нагрузки и уменьшение постнагрузки на миокард, уменьшение размера левого желудочка и давления его наполнения способствовали более длительному доклиническому периоду дилатационной кардиомиопатии у собак. Однако, какой именно из указанных фармакологических эффектов пимобендана оказывает наибольшее влияние на выживаемость собак требует дальнейшего изучения.
Монотерапия беназеприлом в данном исследовании выявилась менее эффективной, чем монотерапия пимобенданом или метилдигоксином при сравнении длительности выживания относительно первичной конечной точки. У собак породы Ирландский волкодав, которые достигли первичной конечной точки, получавших терапию беназеприлом, имели среднюю выживаемость 997 дней (32,8 месяцев), который выявился на 994 дней (32,7 месяцев) короче, чем в группе пимобендана и на 266 дней (8,7 месяцев) короче, чем наблюдалось в группе метилдигоксина. В ряде исследований сообщается об эффективности препаратов ИАПФ в лечении собак с болезнью сердца, связанной с эндокардиозом митрального клапана. Два клинических испытаний, предназначенных для определения того, способно ли терапия эналаприлом предотвратить или отсрочить начало сердечной недостаточности у собак карликовых пород с эндокардиозом, сообщили об незначительном или отсутствии клинического эффекта. Беназеприл использовался отдельно или в качестве дополнения к стандартному лечению собак с эндокардиозом или дилатационной кардиомиопатией с хронической сердечной недостаточностью достоверно увеличивал продолжительность их жизни по сравнению с собаками, которые не получали беназеприл. Что касается использования ИАПФ у собак с доклинической дилатационной кардиомиопатией, в ретроспективном исследовании сравнивался эффект беназеприла у собак породы доберман, установлена задержка развития ХСН на 3 месяца у собак, которым был назначен беназеприл, по сравнению с необработанными собаками. Некоторые исследования собак с доклинической ДКМП не смогли продемонстрировать наличие активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что объясняет недостаточную эффективность ИАПФ в данную стадию развития патологии.
В данном исследовании, выживаемость когорты животных, которые получали монотерапию метилдигоксин, до первичной конечной точки уступала по показателям выживания относительно группы пимобендана. Исследовательские группы существенно не отличались в отношении частоты встречаемости мерцательной аритмии. Сердечные гликозиды уже давно используются в ветеринарной медицине для лечения заболеваний сердца, но для них не установлена достоверное влияние на выживаемость, и мало данных о его эффективности у собак с доклинической ДКМП. На основе энергетических последствий воздействия ионов кальция на миоцит в экспериментальной модели на животных, положительный эффект дигиталиса при ХСН может зависеть от стадии заболевания. У людей, дигоксин не снижает общую смертность в крупном испытании человеческого больных с ХСН, но снижает частоту госпитализации и прогрессирование ХСН. Тем не менее, в мета-анализе использования дигоксина и риск смертности у людей с мерцательной аритмией, применение дигоксина было связано с большим риском смертности независимо от сопутствующей ХСН. Таким образом, роль дигиталиса в контроле ХСН остается спорным и истинный эффект дигоксина на заболеваемость и смертность остается неясным. Относительно у небольшого количества собак была зарегистрирована внезапная смерть, пропорции которой были схожи для всех групп наблюдения, особенно между пимобенданом и метилдигоксином. У собаки в этом исследовании концентрации дигоксина в сыворотке крови варьировала от 1,2 до 1,8 нг/мл. Тем не менее, монотерапия дигоксином существенно уступает по эффективности монотерапии пимобенданом.
Важное ограничение данного исследования состоит в том, что влияние мерцательной аритмии на развитие ДКМП или обострение ХСН являются неопределенными и могут влиять на исход у некоторых собак. Во-вторых, в исследование не включена группа плацебо, оценка времени развития ДКМП или внезапной смерти у собак породы Ирландский волкодав без лечения не была доступна.
Кроме того, высокий уровень некардиологической смерти естественного происхождения, не позволил когорте собак достигнуть первичной конечной точки исследования.
В заключение, следует сказать, что длительное пероральное применение пимобендана собакам с доклинической ДКМП, мерцательной аритмией значительно увеличивало продолжительность времени относительно начала ХСН или возникновения внезапной сердечной смерти, по сравнению с пациентами, получавшими беназеприл или метилдигоксин в режиме монотерапии. Это исследование повышает доверие к концепции, относительно клинического эффекта ранней терапии собак с дилатационной кардиомиопатией. Кроме того, полученные данные подтверждают практику скрининговых кардиологических обследований относительно тех пород собак, которые имеют высокую распространенность дилатационной кардиомиопатии с или без мерцательной аритмии.
Выражение признательности
Эта работа была проделана в Бельгии, Германии и Нидерландах. Исследование было поддержано грантом от Boehringer Ingelheim GmbH VETMEDICA.
Авторы благодарят владельцев собак породы Ирландский волкодав за их поддержку.
Библиография:
Vollmar A.C., Fox P.R. Long-term Outcome of Irish Wolfhound Dogs with Preclinical Cardiomyopathy, Atrial Fibrillation, or Both Treated with Pimobendan, Benazepril Hydrochloride, or Methyldigoxin Monotherapy // Journal of Veterinary Internal Medicine. – 2016. - Vol. 30, Issue 2, Р. 553–559. (March/April, 2016)
^Наверх