Вконтакте Одноклассники Фейсбук Гугл+ Английский Испанский Итальянский Русский Украинский

Реклама

Активизация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы - важное звено в патогенезе хронической сердечной недостаточности


Активизация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы - важное звено в патогенезе хронической сердечной недостаточности

Согласно современным представлениям, одно из основных значений в патогенезе развитии ХСН отводится ренин-ангиотензин-альдостероновая системе, все функции которой осуществляются через ангиотензин II. На рубеже 90-х годов с помощью типирования, клонирования обнаружено, что действие ангиотензина П возможно лишь при воздействии на ангиотензиновые рецепторы.

Ангиотензин II - важный компонент ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Ангиотензин II является наиболее важным эффекторным пептидом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы вызывает вазоконстрикцию, способствует симпатической трансмиссии, а также задержке солей и воды в почках. Также показана роль ангиотензина II в развитии центральной нервной системы, дифференциации и регенерации. Ангиотензин II действует на структуры мозга по обе стороны гемато-энцефалического барьера, что определяет его способность вызывать жажду, модулировать симпатическую активность на периферии, ослаблять барорецепторный рефлекс, вызывать натрийурез и высвобождать вазопрессин и другие гипофизарные гормоны. Эффекты ангиотензина II включают гипертрофию левого желудочка сердца и структурные изменения сосудистой сети, сердца и почек (например, формирование неоинтимы, постинфарктное ремоделирование, нефросклероз.

Рецепторы к ангиотензину (AT1 и АТ2) - структурные компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Идентифицированы два основных подтипа рецепторов к ангиотензину II: тип 1 (AT1) и тип 2 (АТ2). Оба подтипа имеют много общего, так как обладают аналогичной геометрией, при которой они содержат полипептидные цепи с около 360 аминокислотами, формирующими семикратно сложенную трансмембранную гирлянду, соединенную при активации с внутриклеточными G-протеинами. Но здесь гомогенность заканчивается, так как определяется гомология только 30 % аминокислотной последовательности. Более того, AT1-рецепторы генетически связаны с хромосомой 3, в то время как ген рецептора к ангиотензину II локализован в Х-хромосоме. В организме животных описаны также подтипы 3 и 4 ангиотензиновых рецепторов, однако, у человека эти рецепторы не были обнаружены.

Несмотря на то, что рецепторы к ангиотензину II принадлежат к одному семейству рецепторов, их сигнальные механизмы и функции различаются.

Рецепторы AT1 фактически ответственны за все известные действия ангиотензина II.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система - Эффекты ангиотензина II, реализуемые через AT1-рецепторы (по R. Willenheimer, 1999):

Их роль была хорошо документирована после выделения рецептора и определения локализации гена. Связывание ангиотензина II с AT1-рецептором приводит к последующей реализации большинства периферических и центральных эффектов ангиотензина II на артериальное давление, осморегуляцию и клеточный рост, и, таким образом, опосредует патофизиологическое действие ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при заболеваниях сердца, сосудов и почек. Распределение рецепторов AT1 у взрослых людей повсеместное, включая сосудистую сеть, почки, надпочечники, сердце, печень и головной мозг. Они вовлечены в механизмы вазоконстрикции, сократимости миокарда, высвобождения альдостерона и вазопрессина, задержки солей в почках, механизмы сосудистой и сердечной гипертрофии.

О сигнальных механизмах и фармакологических эффектах рецепторов АТ2 известно значительно меньше. Если в фетальных тканях они присутствуют повсеместно, то у взрослых в высоких концентрациях определяются только в надпочечниках, матке, яичниках, сосудистом эндотелии и некоторых участках головного мозга. Повышенная экспрессия или доминирование АТ2-рецепторов происходит при патофизиологических состояниях, таких как хроническая сердечная недостаточность, после перенесенного инфаркта миокарда, заболеваниях почек и нервной системы. Предполагается, что АТ2-рецепторы вовлечены в ингибирование пролиферации клеток и, возможно, в клеточную дифференцировку, развитие, регенерацию и даже программированную клеточную смерть (апоптоз).

Проведенные исследования подтверждают гипотезу, что АТ2-рецепторы опосредуют антипролиферацию при изучении поврежденных сонных артерий крысы. Обнаружено, что формирование неоинтимы снижалось на 70 % после трансфера гена АТ2 - рецептора. Аналогично, перенос гена АТ2-рецепторов в культуру гладкомышечных клеток аорты крысы уменьшал пролиферацию клеток. Таким образом, вышеприведенные данные предполагают, что стимулирование АТ2-рецепторов может ингибировать и, возможно, вызывать обратное развитие способствующих росту эффектов ангиотензина II через AT1-рецепторы. Кроме того, ангиотензин II воздействием на АТ2-рецепторы способствует развитию нейронов в различных клеточных линиях нейронного происхождения. Параллельно с этими морфологическими изменениями, стимулирование АТ2-рецепторов модулирует экспрессию важных белковых волокон и, таким образом, прямо вовлечено в развитие нейронов путем реорганизации цитоскелета.

Предполагается, что ангиотензин II может взаимодействовать с системой брадикинин/NO по АТ2-рецепторзависимому механизму, улучшая эндотелиальную и миокардиальную функции. В проведенных экспериментальных работах ангиотензин II стимулировал продукцию цГМФ в интерстициальной жидкости почек крысы и в аорте. Эти эффекты предупреждаются ингибированием синтазы NO, а также блокадой рецепторов к брадикинину Б2.

Экспериментальные исследования показывают, что пептид ангиотен-зин(1-7) образуется как из ангиотензина I,так и из ангиотензина II под влиянием эндопептидазы. Этот пептид вызывает повышение содержания NO путем стимуляции специфических AT1-7 рецепторов или АТ2-рецепторов. Более того, через AT1-рецепторы ангиотензин II вызывает формирование супероксида, который разрушает оксид азота. Следовательно, во время блокады AT1-рецепторов увеличивается содержание оксида азота вследствие снижения образования оксида азота.

Таким образом, повышенная активность NO, наблюдаемая при лечении ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, также присутствует во время терапии с антагонистами AT1-рецепторов. Основываясь на экспериментальных данных, антагонисты AT1-рецепторов обладают потенциалом для более эффективного противодействия неблагоприятной нейрогуморальной активации при ХСН, чем ИАПФ.

Точная оценка влияния ИАПФ на компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы всегда представляла трудности, так как АПФ является в основном тканевым ферментом, более чем 90 % которого образуется и действует в эндотелии легочных сосудов. Поэтому было показано, что эффекты ИАПФ не всегда параллельны способности этих препаратов подавлять активность ангиотензинпревращающего фермента, определяемую в плазме крови, т.е. эффекты всех ИАПФ имеют как бы два уровня: плазменный, проявляющийся немедленно после начала терапии, и тканевой – действующий через недели и даже месяцы после начала лечения.

Образование ангиотензина II происходит разными путями и под влиянием различных нейрогормонов. Как стало ясно, только 10-15 % ангиотензина II синтезируется при непосредственном участии АПФ и лишь эта часть образующегося ангиотензина II может контролироваться ИАПФ. Значительно большая часть ангиотензина II синтезируется под влиянием других ферментов - химазы, тонина, катепсина G, пептидилдипептидазы эндотелиальных клеток, почечной карбоксипептидазы. Кроме того, образование ангиотензина II может происходить и непосредственно из ангиотензиногена, минуя образование ангиотензина I как промежуточного продукта. Из этого следует, что влияние ИАПФ на образование ангиотензина II является неспецифическим и неполным.

В связи с этим можно предположить, что и синтез альдостерона не может полностью контролироваться применением ИАПФ. Поэтому большой интерес вызывает применение ингибиторов активных компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы - антагонистов рецепторов ангиотензина II и конкурентных антагонистов альдостерона.

Таким образом, ренин-ангиотензин-альдостероновая система играет важнейшую роль в патогенезе ХСН (хронической сердечной недостаточности).


Полезно знать