Роль блокаторов ангиотензиновых рецепторов (антагонистов к рецепторам ангиотензина II) в терапии ХСН
Более перспективным направлением для полной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы является применение антагонистов рецепторов ангиотензина II. Антагонисты рецепторов ангиотензина II эффективно блокируют AT1-рецепторы, не оказывая прямого действия на метаболизм брадикинина и не действуя на АТ2- рецепторы. Более того, блокада ангиотензин II – индуцированной и AT1-рецепторопосредуемой обратной связи ингибирования высвобождения ренина из почек ведет к повышенной активности ренина плазмы и, следовательно, увеличению уровня ангиотензина II в плазме. Поэтому, антагонисты ангиотензиновых рецепторов имеют преимущество перед ингибиторами АПФ в том, что они селективно ингибируют AT1-рецепторы, позволяя ангиотензину II связываться с АТ2-рецепторами, что потенциально повышает противоположные эффекты рецепторов на эндотелиальную пролиферацию, вазоконстрикцию и повреждение ткани.
Исследования образования ангиотензина II в сердце указывают на важность потенциальной способности антагонистов рецепторов ангиотензина II вызывать положительные противоположные эффекты через АТ2-рецепторы к ангиотензину II. У нелеченных свиней уровень тканевого ангиотензина II в различных частях сердца в пять раз превышал концентрацию в плазме, в то время как уровень тканевого ангиотензина I составлял 75 % его содержания в плазме. После назначения каптоприла (25 мг два раза в сутки) плазменные уровни ангиотензина II снижались, но его содержание в ткани оставалось неизменным.
Уровни ангиотензина I и ренина возрастали как в плазме, так и в ткани, тогда как содержание ангиотензиногена в ткани уменьшалось, а плазменный уровень не изменялся. Эти наблюдения показывают, что сердечный ангиотензин II продуцируется на тканевом уровне путем конверсии in situ в большей степени, чем из плазменного ангиотензина I. Кроме того, сердце при сердечной недостаточности может поддерживать образование ангиотензина II, несмотря на сниженный уровень циркулирующего ангиотензина II. В контексте предшествующих данных о повышенной экспрессии или доминировании АТ2 - рецепторов при ХСН и в постинфарктном периоде, эти наблюдения показывают роль APAII при патологических состояниях.
Краткосрочные исследования, проведенные у пациентов с ХСН, показывают, что антагонисты специфических рецепторов AT1 к ангиотензину II хорошо переносятся и имеют позитивные гемодинамические эффекты. Изучение клинической эффективности при ХСН предполагает, что антагонисты к рецепторам ангиотензина II по меньшей мере также эффективны как ИАПФ, но в тоже время профиль их побочных эффектов более благоприятный.
В то же время к положительным сторонам действия ингибиторов АПФ относились их свойства, связанные не с блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, а с уменьшением разрушения брадикинина. Несмотря на то, что брадикининовый механизм действия играет важную роль в эффективности ингибиторов АПФ, именно с этими эффектами связывают и возникновение такого побочного действия, как сухой кашель, наблюдающийся у 3-5 % больных, находящихся на лечении ИАПФ. Еще недавно считалось, что антагонисты ангиотензиновых рецепторов, не обладающие брадикининовым механизмом действия, должны уступать ИАПФ по эффективности. В случаях плохой переносимости ингибиторов АПФ вопрос решался в пользу назначения АРАП, однако у большинства больных предпочтение по-прежнему отдавалось и отдается ИАПФ. Исследования последних лет позволяют предположить, что АРАП, через воздействие на рецепторы к ангиотензину 2-го типа (АТ2) могут оказывать опосредованное стимулирующее влияние на брадикининовые рецепторы B2. Это может способствовать замедлению процессов ремоделирования без риска возникновения побочных эффектов, свойственных ингибиторам АПФ, в том числе кашля.
При назначении антагониста рецепторов ангиотензина II лозартана больным с ХСН в течение 12 недель наблюдалось улучшение симптомов и гемодинамических показателей, и снижение числа случаев ухудшения ХСН по сравнению с плацебо.
При сравнении ингибиторов АПФ и АРАП в двух краткосрочных исследованиях не отмечалось достоверных отличий между лозартаном и эналаприлом на толерантность к физической нагрузке.
В исследовании ELITE 722 больных с ХСН в возрасте 65 лет и старше были рандомизированы в группы получавших каптоприл в дозе 50 мг три раза в сутки или лозартан - 50 мг один раз в сутки. Терапия продолжалось 48 недель. Первичной конечной точкой являлось повышение креатинина сыворотки до 26,5 мкмоль/л или более, а вторичной - смерть или госпитализация в связи с ХСН.
Изменения в сывороточном креатинине оказались подобными в каждой группе, но лозартан снижал смертность на 46 % по сравнению с каптоприлом (р<0,04). Это снижение в основном было обусловлено уменьшением случаев внезапной смерти (64 %, р<0,05), фатальных инфарктов миокарда (76 %, р<0,05). Лозартан и каптоприл имели сходную клиническую эффективность. Только около 5,7 % больных в каждой группе поступили в лечебные учреждения в связи с сипмтомами ХСН. Кроме того, лозартан снижал общую госпитализацию на 26 %, что может отражать более низкий профиль побочных эффектов и лучшую переносимость лозартана, приводившую к меньшей частоте случаев отмены препарата (18,2 % по сравнению с 28,6 % для каптоприла; р<0,001). Различия в показателях отмены препаратов связаны в большей мере с меньшим риском для лозартана в развитии побочных эффектов, таких как сухой кашель, нарушения вкуса, ангионевротический отек и ухудшение тяжести ХСН.
В комплексном исследовании RESOLVD 769 больных с мягкой ХСН рандомизировались для получения эналаприла (10 мг два раза в сутки), одной из трех дозировок кандесартана (4 мг/сутки, 8 мг/сутки или 16 мг/сутки), или комбинации эналаприла (10 мг один раз в сутки) и кандесартана (4-8 мг/сутки). Терапия ХСН продолжалось 43 недели. Не обнаружено существенных различий между группами терапии во влиянии на клинические симптомы, толерантность к физической нагрузке и функцию желудочков, за исключением комбинированной терапии, оказавшей более благоприятные эффекты на ремоделирование левого желудочка. Выявленная тенденция к повышению смертности при монотерапии кандесартаном или при комбинированном назначении препаратов по сравнению с монотерапией эналаприлом отражает низкую частоту событий в группе эналаприла скорее, чем повышение смертности при лечении кандесартаном.
Противоречивые данные о влияние на смертность по данным ELITE и RESOLVD могут быть интерпретированы не как доказательство отличий в эффектах кандесартана и лозартана, а как доказательство большей эффективности долгодействующих ингибиторов АПФ, таких как эналаприл по сравнению с каптоприлом. Повышение смертности при комбинации эналаприла и кандесартана в противоположность монотерапии эналаприлом связана в большей степени с более низкой дозой эналаприла или менее частым его назначением, чем с неблагоприятным эффектом кандесартана.
В исследовании ELITE II не получено данных о преимуществе влияния лозартана над каптоприлом на смертность больных пожилого возраста с ХСН. Но необходимо проведение подобных исследований с более новыми и мощными АРАII для выяснения их клинической эффективности и безопасности при ХСН.
Приведенные результаты согласуются с гипотезой, что АРАП такие же эффективные, но не имеют преимуществ перед долгодействующими ИАПФ в снижении заболеваемости и смертности. Однако требуется проведение больших клинических испытаний для определения роли антагонистов рецепторов ангиотензина II в лечении ХСН.
Как уже говорилось, при длительном лечении ингибиторами АПФ больных с ХСН происходит “ускользание” влияния этих препаратов на синтез альдостерона. Это связано как с “ускользанием” блокады синтеза ангиотензина II, так и с компенсаторно активирующимися при длительном лечении ИАПФ другими стимуляторами образования альдостерона - гипокалиемии, кортикотропным гормоном, вазопрессином, гистамином, эндотелином-1 и другими.
Сочетание ингибиторов АПФ и конкурентного антагониста альдостероновых рецепторов альдактона использовалось в рамках исследования RALES. Более 1600 больным с выраженной ХСН, получавших терапия ИАПФ, мочегонными препаратами и при необходимости гликозидами, рандомизированным двойным слепым методом, добавлялся альдактон или плацебо. Средняя суточная доза альдактона в этом исследовании составила 27 мг. Длительность наблюдения за пациентами достигла трех лет. Клиническая эффективность исследуемой комбинации в сравнении с одним ИАПФ оказалась умеренной, хотя и достоверной. Так, при терапии ИАПФ 33 % больных улучшили ФК ХСН, у 38 % течение ХСН ухудшилось. Однако главным итогом исследования было снижение смертности при использовании комбинации двух нейрогуморальных модуляторов. При добавлении к ИАПФ лишь 27 мг альдактона достоверно на 27 % снизился риск смерти больных, причем уменьшилась вероятность как гибели от прогрессирования декомпенсации (на 28,4 %), так и внезапной смерти (на 25 %). Число госпитализаций в связи с обострением ХСН также достоверно снизилось на 30 % в подгруппе пациентов, получавших дополнительно сердечные гликозиды, а общее количество госпитализаций недостоверно уменьшилось на 17 %.
Результаты исследования RALES наиболее объективно подтверждают эффективность более полной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в терапии ХСН. Имеются сведения о том, что сочетание общепринятых (100-150 мг/сут) дозировок альдактона с ИАПФ сопровождается достоверным ухудшением выживаемости по сравнению с изолированным применением. При этом добавление таких же доз альдактона к лечению гликозидами и мочегонными препаратами (без ингибиторов АПФ) не влияло на прогноз больных. Можно предположить, что при сочетании ингибиторов АПФ с высокими дозами альдактона увеличивается риск гиперкалиемии и нарушения функции почек, поэтому сегодня можно констатировать, что успех комбинированной нейрогуморальной блокады при терапии пациентов с ХСН зависит не только от правильного сочетания групп лекарственных средств, но и от адекватного подбора дозировок каждого из компонентов лечения.