Использование β-адреноблокаторов (блокаторов бета-адренорецепторов) у человека, собак и кошек
Таблица - Инструкция по применению β-адреноблокаторов (блокаторов бета-адренорецепторов) человеку, собакам и кошкам
| Препарат (синонимы) - форма выпуска | Доза и метод введения | Побочные эффекты |
| Атенолол (Тенормин, Бетакард, Веро Атенолол) табл. по 25, 50 и 100 мг | Собаки: 6,25–12,5 мг/собаку (0,25-1,0 мг/кг) 1-2 раза в сутки перорально Кошки: 6,25-12,5 мг/кошку (2-3 мг/кг) 1-2 раза в сутки перорально Читать далее |
Негативное инотропное действие, брадикардия, гипотензия, аллергия |
| Карведилол (Кориол, Карвидил, Таллитон, Ведикардол, Багодилол) табл. по 6,25; 12,5 и 25 мг | Собакам: стартовая доза 0,25 мг/кг перорально 1 раз в сутки, постепенно увеличивают дозу до 1,5 мг/кг Читать далее |
Обмороки, диарея, брадикардия, гипотензия |
| Метопролол (Метолар, Лопрессор, Сердол, Эгилок) амп. по 5 мл (в виде 1 % раствора табл. по 100; 50 и 25 мг |
Собакам и кошкам: по 0,25–1 мг/кг 2–3 раза в сутки перорально Читать далее |
Брадикардия, гипотензия, обмороки |
| Пропранолол (Анаприлин, Индерал, Обзидан, Стобетин) табл. по 20 мг, 40 мг, 60 мг, 80 мг и 90 мг | Собакам: по 0,2–1 мг/кг 2–3 раза в сутки перорально Кошкам: 2,5-5 мг/кг в 2-3 раза в сутки перорально Собакам и кошкам внутривенно 0,02-0,06 мг/кг Читать далее |
Гипорексия, негативное инотропное действие, брадикардия, гипотензия, аллергия |
| Соталол (Дароб, СотаГЕКСАЛ, Соталекс) амп. по 5 мл 0,02 % табл. по 40; 80 и 160 мг |
Собакам: по 0,5–2 мг/кг 2 раза в сутки перорально Кошкам: по 1-2,5 мг/кг перорально каждые 12 часов Собакам и кошкам внутривенно 0,02-0,06 мг/кг Читать далее |
Брадикардия, снижение сократимости миокарда, бронхоспазм |
| Небиволол (Бинелол, Бивотенз, Небиватор, Небилонг) табл.по 5 мг | Собакам и кошкам перорально в целевой дозе 0,1-0,2 мг/кг в сутки (титрация с ¼ целевой дозы каждые 7 суток) Собакам и кошкам внутривенно 0,02-0,06 мг/кг Читать далее |
синусовая брадикардия, аллергические реакции, артериальная гипотензия, блокада, бронхоспазм |
| Эсмолол (Бревиблок) флаконы по 10 мл - 10 мг/мл | Собакам и кошкам внутривенно инфузионно в нагрузочной дозе 0,25-0,5 мг/кг/минуту в течение 1-2 минут. Затем используют постоянную инфузию со скоростью 50-200 мкг/кг/минуту Собакам и кошкам внутривенно 0,02-0,06 мг/кг Читать далее |
анемичность слизистых, гиперчувствительность, гипотензия, шок, брадикардия, синкопе |
| Бисопролол (Кординорм, Бисомор, Конкор Кор, Корбис, Тирез) табл. по 2,5 мг, 5 мг и 10 мг | Кошкам и собакам перорально в дозах по 0,08-0,25 мг/кг 2 раза в сутки. Препарат титруют согласно его переносимости. Читать далее |
синусовая брадикардия, гипотензия, обморок, сухость глаза, сонливость, ларингоспазм, тошнота, диарея |
Общая фармакология блокаторов β-адренорецепторов
Бета-блокаторы являются препаратами, которые связываются с бета-адренорецепторами и, таким образом, блокируют связывание норадреналина и адреналина с этими рецепторами. Благодаря этому подавляются физиологические симпатические эффекты, которые действуют через эти рецепторы. Таким образом, бета-блокаторы являются симпатолитическими препаратами. Некоторые бета-блокаторы, когда они связываются со специфическими бета-адренорецепторами, могут частично активировать рецепторы, благодаря чему норэпинефрин может связаться с рецептором. Поэтому указанные β-адреноблокаторы частично являются агонистами, обеспечивают некоторый «фон» симпатической активности, предотвращая физиологическую и повышенную активность симпатической нервной системы. Эти специфические бета-блокаторы (частичные агонисты), как считается, обладают внутренней симпатомиметической активностью. Некоторые бета-блокаторы обладают также фармакологическим свойством, которое имеет название - мембраностабилизирующая активность. Этот эффект аналогичен мембраностабилизирующей активности блокаторам натриевых каналов, которые представляют собой антиаритмические препараты I класса.
Первое поколение бета-блокаторов были неселективными, а это означает, что они блокировали как бета-1 (β1), так и бета-2 (β2) адренорецепторы. Второе поколение бета-блокаторов были более кардиоселективными, что проявлялось большей их селективностью относительно бета 1 -адренорецепторов. Следует отметить, что эта относительная селективность теряется при использовании более высоких доз препаратов. И, наконец, третье поколение β-блокаторов являются препаратами, которые также обладают сосудорасширяющим эффектом посредством блокады сосудистых альфа-адренорецепторов.
Бета адренорецепторы в сердце и их физиологическая роль
Сердце
Бета-блокаторы связываются с β-адренорецепторами, расположенными в тканях синоатриального и атриовентрикулярного узлов, проводящей системы и рабочих кардиомиоцитов. Сердце имеет как β1, так и β2 адренорецепторы, хотя преобладающим типом рецепторов по количеству и функциям являются β1. Эти рецепторы связываются в первую очередь с норадреналином, который высвобождается из симпатических адренергических нервов. Кроме того, они связывают норадреналин и адреналин, которые циркулируют в крови. Бета-блокаторы препятствует образованию нормального лиганда (норадреналина или адреналина) при связывании с β адренорецепторами, конкурируя за место связывания.
Бета-адренорецепторы соединены с Gs-белками, которые активируют аденилатциклазу, которая отвечает за образование цАМФ из АТФ. Увеличение концентрации цАМФ активирует цАМФ-зависимую протеинкиназу, которая фосфорилирует кальциевые каналы L-типа, что приводит к увеличению поступления кальция в клетку. Увеличение входа кальция во время возникновения потенциалов действия приводит к увеличению высвобождения кальция саркоплазматическим ретикулумом в сердце, благодаря этому повышается инотропия (сократимость) миокарда. Активация Gs-белка также увеличивает частоту сердечных сокращений (позитивный хронотропный эффект). цАМФ-зависимая протеинкиназа также фосфорилирует участки саркоплазматического ретикулума, что приводит к повышению высвобождения кальция путем стимуляции рианодиновых рецепторов (рианодин-чувствительные кальциевые каналы), ассоциированных с саркоплазматическим ретикулумом. Благодаря этому обеспечивается более высокая концентрация кальция для связывания с тропонином С, которая и повышает инотропный эффект. И, наконец, цАМФ-зависимая протеинкиназа может способствовать фосфорилированию миозина, которые также могут внести вклад в положительный инотропный эффект при стимуляции бета адренорецепторов.
Благодаря тому что, как правило, в организме имеется некоторый уровень симпатического влияния на сердце, бета-блокаторы способны снижать симпатические влияния на миокард, которые вызывают положительный хронотропный (повышение частоты сердечных сокращений), инотропный (повышение сократимости), дромотропный (повышение электрической проводимости) и лузитропный (повышение скорости релаксации). Таким образом, бета-блокаторы вызывают уменьшение частоты сердечных сокращений, сократимости, скорости проводимости и скорости релаксации. Эти препараты имеют больший фармакологический эффект, если фоновая активность симпатической нервной системы значительно повышена.
Сосудистые бета адренорецепторы и цАМФ
Кровеносные сосуды
Гладкие мышцы сосудов имеют β2 адренорецепторы, которые обычно активируются норадреналином, который образуется в симпатических адренергических нервах, или циркулирующим в крови адреналином . Данные бета рецепторы, как и в сердце, соединены с Gs-белком, который стимулирует образование цАМФ. Повышение цАМФ в кардиомиоцитах усиливает сердечные сокращения (смотри выше), в гладких мышцах сосудов увеличение цАМФ, наоборот, приводит релаксации гладкой мускулатуры. Причина этого явления заключается в том, что цАМФ ингибирует легкую цепь киназы миозина, которая отвечает за фосфорилирование миозина гладких мышц. Таким образом, увеличение внутриклеточного цАМФ, вызванное стимуляцией бета2 агонистов ингибирует легкую цепь киназы миозина, таким образом, приводит к снижению сократимости (т.е., способствует релаксации).
По сравнению с влиянием данных препаратов на сердце, бета-блокаторы имеют относительно небольшой сосудистый эффект, потому что бета 2 адренорецепторы имеют лишь незначительную роль на регуляцию базального сосудистого тонуса. Тем не менее, блокада β 2 адренорецепторов ассоциируется с небольшой степенью вазоконстрикции во многих сосудистых бассейнах. Это происходит потому, что бета-блокаторы оказывают влияние на угнетение β2-адренорецепторов, которые обладают сосудорасширяющим влиянием, которое, как правило, противодействует более доминирующему сосудосуживающему влиянию на альфа адренорецепторы.
Показания к применению бета-блокаторов
Влияние на сердце:
- снижение сократимости (отрицательный инотропный эффект)
- снижение скорости релаксации (отрицательный лузитропный эффект)
- снижение частоты сердечных сокращений (отрицательный хронотроный эффект)
- снижение скорости проводимости (отрицательный дромотропный эффект)
Влияние на сосуды:
- мягкая стимуляция сокращение мышц сосудов (легкая вазоконстрикция)
Бета-блокаторы используются для лечения гипертонии, стенокардии, инфаркта миокарда, аритмии и хронической сердечной недостаточности.
Использование β–блокаторов при повышенном кровяном давлении
Бета-блокаторы уменьшают артериальное давление крови за счет снижения сердечного выброса. Многие формы гипертонии связаны с увеличением объема циркулирующей крови и сердечного выброса. Таким образом, снижение сердечного выброса с помощью β блокаторов может быть эффективным для лечения гипертензии, особенно при использовании их в сочетании с диуретиками. Лечение бета-блокаторами людей, собак и кошек, не очень эффективно в острый период, за счет в снижения артериального давления крови растет компенсаторное увеличение системного сосудистого сопротивления. Это может произойти вследствие стимуляции рефлексов барорецепторов, которые работают в сочетании с блокадой бета2 адренорецепторов. Длительная терапия бета-блокаторами более эффективно снижает артериальное давление, возможно, из-за уменьшения высвобождения ренина и эффектов β-блокады на центральную и периферическую нервную систему. Бета-блокаторы имеют дополнительное преимущество в качестве средства для лечения гипертонии в том, что они ингибируют высвобождение ренина почками (высвобождение которого частично регулируется с помощью β1-адренорецепторов, расположенных в почках). Снижение циркулирующего ренина плазмы крови приводит к снижению ангиотензина II и альдостерона, что увеличивает почечную экскрецию натрия и воды, и в дальнейшем снижает артериальное давление.
Гипертония у некоторых пациентов вызвана эмоциональным стрессом, который вызывает повышенную активность симпатической нервной системы. Бета-блокаторы могут быть очень эффективными в этой категории больных.
Бета-блокаторы используются при предоперационном лечения гипертензии, вызванной феохромоцитомой, которая возникает при повышении циркулирующих в крови катехоламинов. При использовании β-блокаторов относительно коррекции этого состояния, артериальное давление сначала контролируется с помощью альфа-блокаторов, таких как феноксибензамин, а затем можно дополнительно назначить бетаблокатор с целью снизить чрезмерную сердечную стимуляцию катехоламинами. Важным моментом является то, что у людей при феохромоцитоме бета-блокаторы используют только после адекватной блокады сосудистых альфа-адренорецепторов. Это необходимо сделать с целью профилактики гипертонического криза, который возникает на фоне беспрепятственной стимуляции альфа адренорецепторов.
Бета-блокаторы при ишемической болезни сердца, стенокардии и инфаркте миокарда у человека
При стенокардии и инфаркте миокарда и любые другие патологические состояния, которые возникают при ишемической болезни сердца у человека, успешно коррегируются с помощью β-адреноблокаторов. Данные препараты обладают целым рядом положительных свойств и должны применяться у человека, собак и кошек при ряде патологий:
- повышенное кровяное давление
- стенокардия
- инфаркт миокарда
- аритмии
- сердечная недостаточность
В антиангинальные эффекты бета блокаторов основываются их кардиодепрессантном и гипотензивном действии. За счет снижения частоты сердечных сокращений, сократимости и артериального давления, бета-блокаторы уменьшают объем работы сердца, энергозатраты и потребление миокардом кислорода. Снижение потребления кислорода миокардом может избавить пациента от боли ангинозного характера, которая обусловлена снижением коэффициента подачи кислорода при ишемической болезни сердца. Кроме этого, как было установлено, назначение β-блокаторов является очень важным при лечении инфаркта миокарда у людей, что обусловлено снижением показателя смертности. Их преимуществом также является снижение риска развития аритмий сердца и ингибирование последующего ремоделирования миокарда.
Бета блокаторы при аритмиях у человека, кошек и собак
Антиаритмические свойства бета блокаторов у человека, собак и кошек соответствуют II классу противоаритмических препаратов и связаны с их способностью ингибировать симпатические воздействия на электрическую активность сердца. Симпатические нервы увеличивают автоматизм синоатриального узла за счет увеличения кардиостимулирующих токов, что увеличивает скорость образования импульсов в синусном узле. Симпатическая активация также увеличивает скорость проведения импульса (в частности в атриовентрикулярном узле), а также стимулирует активность эктопических очагов. Эти симпатические влияния опосредуется главным образом бета-адренорецепторами 1типа. Таким образом, бета-блокаторы ослабляют эти симпатические эффекты и тем самым уменьшить скорость генерации кардиоимпульсов в синусовом узле, уменьшают скорость проведения (которая может блокировать механизм ри-энтри), а также ингибируют аберрантную кардиостимулирующую активность. Бета-блокаторы также влияют на потенциалы действия без ритмоводителя путем увеличения потенциала действия и эффективного рефрактерного периода. Этот эффект может играть важную роль в блокировании аритмий, вызванных ри-энтри.
Использование β-блокаторов у кошек, собак и человека при сердечной недостаточности
У большинства больных сердечной недостаточностью людей, собак и кошек развивается такая ее форма, которая называется систолическая дисфункция, что означает снижение сократительной функции сердца (потеря инотропии). Кажется нелогичным использовать такие препараты, как бета-блокаторы, которые замедляют деятельность сердца, относительно коррекции систолической дисфункции. Клинические исследования на собаках, кошках и человеке, проведенные с точки зрения доказательной медицины, весьма убедительно показали, что некоторые специфические бета-блокаторы при длительном приеме способны достоверно улучшить систолическую функцию сердца и снизить смертность. Кроме того, они, как было показано в клинических и эксперементальных исследованиях, чтобы уменьшить патологическое ремоделирование сердца, которое возникает при хронической сердечной недостаточности. Хотя не известен точный механизм, с помощью которого бета блокаторы при длительном приеме у собак, кошек и человека, больных сердечной недостаточностью. Этот положительный фармакологический эффект может быть связан с блокадой чрезмерных, хронических симпатических влияний на сердце, которые, как известно, лежат в основе нейрогуморальной концепции патогенеза сердечной недостаточности.
Различные классы бета-адреноблокаторов и список фармакологических препаратов
Бета-блокаторы, которые используются в клинической практике могут быть разделены на два класса:
- неселективные блокаторы (блокируют как β1, так и β2-адренорецепторы
- относительно селективные блокаторы β1 (так называемые "кардиоселективные" бета блокаторы)
Некоторые бета-блокаторы имеют дополнительные механизмы, помимо блокады адренорецепторов, которые формируют уникальность их фармакологического профиля. Два основных класса бета-адреноблокаторов (селективные и неселективные), наряду со списком конкретных препаратов, перечислены в следующей таблице. Также отмечены особенности клинического применения, указанных в таблице бета-блокаторов.
Таблица – Клинико-фармакологические особенности различных препаратов из группы бета-блокаторов
| Препарат | Класс | АГ | Стенокардия | Аритмия | Инфаркт миокарда | ХСН | Комментарии |
| Картеолол | неселектывный β1/β2 | X | внутренняя симпатомиметическая активность; длительное действие; используется только для терапии глаукомы | ||||
| Карведилол | неселектывный β1/β2 | X | X | α-адреноблокирующая активность | |||
| Лабеталол | неселектывный β1/β2 | X | X | внутренняя симпатомиметическая активность; α-адреноблокирующая активность | |||
| Надолол | неселектывный β1/β2 | X | X | X | X | длительное действие | |
| Пенбутолол | неселектывный β1/β2 | X | X | внутренняя симпатомиметическая активность | |||
| Пиндолол | неселектывный β1/β2 | X | X | внутренняя симпатомиметическая активность; мембраностабилизирующая активность | |||
| Пропранолол | неселектывный β1/β2 | X | X | X | X | мембраностабилизирующая активность; прототип всех бета блокаторов | |
| Соталол | неселектывный β1/β2 | X | несколько других важных механизмов | ||||
| Тимолол | неселектывный β1/β2 | X | X | X | X | используется только при глаукоме | |
| Ацебутолол | β1-селективный | X | X | X | внутренняя симпатомиметическая активность | ||
| Атенолол | β1-селективный | X | X | X | X | ||
| Бетаксолол | X | X | X | мембраностабилизирующая активность | |||
| Бисопролол | β1-селективный | X | X | X | X | ||
| Эсмолол | β1-селективный | X | X | ультра короткого действия. внутри или послеоперационная АГ | |||
| Метопролол | β1-селективный | X | X | X | X | X | мембраностабилизирующая активность |
| Небиволол | β1-селективный | X | относительно селективный у большинства пациентов; сосудорасширяющий эффект, модулирует образование эндотелиального релаксирующего фактора (NO) |
Сокращения: АГ – артериальная гипертензия, ХСН – хроническая сердечная недостаточность
Побочные эффекты и противопоказания к применению β-блокаторов
Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы
Многие из побочных эффектов бета-блокаторов связаны с их механизмами фармакологического действия на сердце и сосуды, которые включают брадикардию, снижение толерантности к физической нагрузке, сердечную недостаточность, гипотонию и нарушение атриовентрикулярной проводимости. Поэтому бетаблокаторы, противопоказаны кошкам, собакам и людям с синусовой брадикардией и неполной AV-блокадой.
Побочные эффекты, перечисленные выше, являются результатом чрезмерной блокады физиологического влияний симпатической нервной системы на сердце. Значительное внимание необходимо уделять при комбинации бета-блокаторов с селективными блокаторами кальциевых каналов (например, верапамилом) из-за их аддитивных эффектов относительно электрической и механической кардиодепрессии. Хотя в будущем возможно будет пересмотрена безопасность и эффективность бета-блокаторов при хронической сердечной недостаточности, в настоящее время только карведилол и метопролол обладают достаточной доказательной базой относительно гуманной кардиологии. Вопрос о влиянии длительного использования бета-блокаторов у собак и кошек с ХСН остается дискуссионным.
Другие побочные эффекты
При использовании препаратов данной группы может произойти бронхостеноз, особенно при использовании неселективных бета-блокаторов у лиц, больных бронхиальной астмой. Поэтому, неселективные бета-блокаторы противопоказаны пациентам с астмой или хроническими обструктивными болезнями легких. Бронхостеноз происходит потому, что симпатические нервы, иннервирующие бронхиолы, находятся под физиологическим контролем бета 2 адренорецепторов, которые способствуют бронходилатации. Бета-блокаторы могут также маскировать тахикардию, которая служит в качестве предупредительного симптома относительно инсулиновой гипогликемии у больных сахарным диабетом. Таким образом, бета блокаторы следует использовать с осторожностью у больных сахарным диабетом.
^Наверх